ショーンはカーリーとデートをするものの、予測外のことが次々と起こり、デートを楽しむことができなかった。仲間はショーンに愛する相手を得ることの価値を伝えるが、割に合わないと言う。病院にはウェディングドレス姿のスザンヌが運ばれてくるが、あらゆる臓器にガンが転移していることが分かる。メレンデスは手術不能と判断するが、ショーンは成功率が低く危険を伴うものの手術はできると考え、スザンヌも選択を迫られることに・・・。

地下鉄で女性を助けるため痴漢に立ち向かい、スケボーで殴られ頬と顎に大ケガを負った青年ジョシュのため、ショーンは前例のない移植手術を思いつき、その手術は見事に成功する。クレアは家へ転がり込んできた母ブリーズを歓迎しなかったが、心境の変化によりしばらく同居してもいいとブリーズを受け入れる。一方、ショーンはカーリーにもうデートはしないと告げるが、１回のデートで結論を出すべきではないと言われ・・・。

執刀医の第１号に指名されたクレアは、14歳のミシェルの胆嚢摘出をすることになるが、ミシェルの母親の逆鱗に触れ、突然執刀医を外される。ミシェルからの要望とメレンデスのサポートによって無事手術を成功させることができ、上機嫌のクレアだったが、母ブリーズが交通事故を起こしたという知らせを受け、現場に駆けつける。そこで目にしたのは運転席で死んでいる母と足元に転がる開栓されたシャンパンボトルだった・・・。

ショーンとアレックスは肝臓を患う陰謀論者のスチュワートを担当する。誰かに毒を盛られていると主張し、ウソをつけないショーンだけを信頼するスチュワートだったが、ショーンはスチュワートが自ら毒となる物を摂取していたことを探り当てる。一方、クレアとモーガンは痛みを感じないリリーを担当するが、痛みを感じないせいで感染症に気づくのが遅れ、右手を切断することに・・・。徐々に歩み寄っていくショーンとカーリーだが、手を握ろうとするカーリーにショーンは困惑する。

ショーンは執刀医デビューが決まって大喜び。食道ガンの患者ベスも執刀医ショーンを受け入れるものの、ショーンは手術の途中で「できない」と言って動揺し、オペ室を飛び出してしまう。結局、リムもオペ室に入り、アンドリュースと共にショーンの指示を受けつつ、複雑な遊離空腸再建を成功させる。一方、クレアとモーガンは両脚を骨折したカーティスを担当。手術中に過剰な飲酒が原因とみられる不整脈が起きたことで依存症を疑うクレアだったが、カーティスは断酒していると主張して・・・。

ショーンは執刀医デビューを虫垂切除でやり直すことになり、リハーサルを行うが、リハーサル中にホークス看護師から言われたカーリーについてのひと言に動揺してしまう。グラスマンから白衣を着ている時は仕事と私生活を分けて考えろと助言を受け、割り切ろうとするショーン。結果、手術は成功するが、手術中にホークス看護師ともめ、オペ室から追い出したことをリムから叱責され、謝罪をするよう命じられるが・・・。

ショーンとアレックスは、メレンデスと共に免疫不全の患者タラを担当する。タラは感染した組織を取り除く手術を受けるが、再び感染症を起こしてしまう。リスクの高い遺伝子治療を行うことに尻込みするタラに、ショーンは無菌室で孤独に過ごすより人と交わって生きるべきだと話す。ショーンの説得により治療を受けたタラは、わずかに中毒反応の可能性が残るものの順調に回復し始める。ショーンはリアやタラからも助言をもらい、カーリーへの接し方について考えるようになる。

ショーンはカーリーと遊園地デートを楽しみ、その夜、気分が盛り上がり結ばれようとするが一歩手前でショーンがひるんでしまう。病院ではショーンとアレックスは、心臓を患うロザリンドを担当する。彼女は骨髄性白血病の研究で成果を上げた有名な医師だったが、研究を貫くために離婚した夫レオに見守られながら亡くなる。一方、個人的な感情で言い争うリムとメレンデスだったが、最終的には協力し合い、肺に腫瘍のあった患者レンの手術を無事成功させる。メレンデスは協力してうまくいったことを喜ぶが、リムはメレンデスに別れを切り出す。

ショーンとモーガンは、婚約記念の写真撮影中に脳梗塞に似た症状を起こした25歳のジーニーを診る。腫瘍が見つかるが、手術により性交不能になることを知ったジーニーは婚約者トニーのために手術を拒否する。しかし、トニーは恋人を救うため、セックスなしでも大丈夫だとジーニーに手術を承諾させる。ショーンは暴露療法でトレーニングをし、カーリーと結ばれようとするが、カーリーの胸にある不完全なハートのタトゥーを見て直前で中断してしまう。そんな中、ショーンの父親が膵臓ガンで余命わずかとの知らせが・・・。

父親が膵臓ガンで余命数日と聞かされ、最後に話すべきだとグラスマンに説得されたショーンは、リアとグラスマンを伴いシャイアンに帰郷する。父のショーンに対する悩みや自己嫌悪を知りつつ、確執にとらわれたまま怒りをぶつけ、家を飛び出すショーン。翌朝、母の思いを受け父を許そうと家へ向かうが・・・。その後、リアは取り乱すショーンをそっと抱き締め、２人でベッドに横たわる。

ベッドで共に一夜を明かしたショーンとリア。病院で腹痛を訴えるルカを診察したクレアとアレックスは、言動からルカがドラッグの運び屋だと推測。画像診断をすると、腸内には50個以上の風船が入っていた。一方、仕事に戻ったショーンは、モーガンと脚を骨折したケリーを担当するが、彼女はアレルギーを理由に鎮痛剤も麻酔も拒む・・・。カーリーはリアとの間に何があったかショーンから聞かされショックを受け、リアとの同居を解消することを求める。

ショーンとモーガンは両脚がむくんだジェームズを担当する。ジェームズのリンパ浮腫の原因は遺伝子変異によるものだと分かり、ショーンはカーリーの協力を得てジェームズの治療に取り組み、無事回復させる。そして２人の間には変化が生じ、ついに２人は結ばれる。一方、ガン治療で知り合った若い高校生カップル、ライアンとアンジーのために病院内でプロムを計画したクレアだったが、アンジーがガンの再発により命を落としてしまい、動揺したクレアは自暴自棄になる。

進行性のガンで余命半年と宣告されたオリバーは、化学療法を続けるのをやめて、死ぬ前にやりたいことを全部やろうとするが、免疫が落ちていたために休眠状態だったウイルスが目覚め、帯状疱疹を発症してしまう。一方、モーガンは母親が血管腫を切除しなければ数年の命しかないと診断されていることを初めて知らされ驚く。カーリーと結ばれたショーンは幸せいっぱいだったが、カーリーが本当の快感を味わってないと知り、仲間からアドバイスをもらいながらセックスの研究を始める。

ネットで稼ぐインフルエンサーのケイリーが茎状突起過長症（イーグル症候群）だと気づいたショーン。自閉症のドクターに興味を示し、ショーンのことをSNSに投稿すると、若い女性たちが現れ取材依頼が殺到するものの、ショーンは自閉症の医師ではなく、いい医師として知られたいと言って取材を断る。ショーンはリアに病院内での仕事を紹介するが、そんな２人にカーリーは嫉妬してしまう・・・。

気管上部が未発達のまま生まれ、喉頭がなく呼吸のためにチューブを着けている10歳のコーリー。リムが瘢痕組織を取って気道を開く手術を行い、ようやくチューブから解放される。さらに、ショーンが本人の肋軟骨移植による声帯作りを提案するが、リスクを恐れる両親は手術を拒否。しかし、モーガンはコーリーの浮かない表情に気づく。一方、クレアへのひいきを指摘されたメレンデスは突然態度を変えるようになる・・・。

ERに搬送され手術中に死亡した身元不明の60代の女性。彼女の名がマリベルで、死因が血管型エーラス・ダンロス症候群だと突き止めたショーンは、母親と疎遠で、その死にも興味を示さなかった息子に彼女の最期の言葉が息子の呼び名“コリ”だったことを伝える。一方、身に覚えのないケガで運ばれた大学生のエイデンは、昼は優等生だが睡眠中に遊び人の人格が現れていることが分かる。原因となるくも膜嚢胞の処置をすると睡眠中の人格が失われるため、エイデンは手術を拒否するが・・・。

キャンプ中にサボテンのトゲが刺さって感染症になったウェスが、救急ヘリで搬送される。 ウェスが引率していた少年たちがそばで見守る中、薬物依存の過去とC型肝炎の病歴を持つウェスの容体は悪化し、助かる道は腎移植しかなくなる。16歳のマックスが適合と判定されたが、彼の身を案じたウェスは少年たちに囲まれて残された日々を過ごすことを決意する。クレアが亡くなった親友ケイの夫ダッシュと再会し徐々に距離を縮める一方で、ショーンはリアへの思いを断ち切れずアピールを続けるが・・・。

失恋したショーンは欠勤して自宅にこもり、クレアに引っ張り出されて渋々出勤するものの、投げやりな態度を取ってメレンデスに叱責される。クレアはショーンと担当する偽性軟骨無形成症のフィンの命に関わる無呼吸の問題を解決すべく、手術方法の検討に必死に取り組む。低身長ながら女性にモテるフィンは、運命の相手にとらわれるなとショーンに助言し、フレッチ看護師とデートするようけしかける。一方、クレアはメレンデスを愛していると気づき、セラピストに打ち明ける。

サンノゼで大地震が発生。ガン研究のための資金集めイベントに参加していたメレンデス、グラスマン、リアの３人が建物の崩落に巻き込まれてしまう。現場に向かい、リアを捜索するショーンは、助けを求める女性の声に導かれ地下に下りるが、そこにいたのは肩と脚に鉄筋が刺さったヴェラだった。そんな中、余震により水道管が破裂し、ショーンとヴェラの周りには水が噴き出してくる・・・。

救急車で運ばれたメレンデスの腹部には内出血が広がっていた。リムとクレアで開腹手術を行うが、ほぼ手遅れの状態だと分かる。メレンデスとクレアはお互いの気持ちを伝え合い、静かに最期の時を過ごす。一方、ショーンは地下からヴェラを救うために彼女の脚を切断することを決意する。ショーンは無事にヴェラを助け、地上に戻ることができるのか。そして愛する人リアとの関係はどうなるのか・・・。