新しいチーフ・レジデントのエイプリルが開催する、スタッフの朝食会。臨床試験の中止で、デレクとの仲が冷え切ってしまったメレディス、妊娠が原因でオーウェンと距離を置くクリスティーナ、そしてメレディスの不正を告げ口したため仲間から孤立するアレックスらの、レジデント５年目が今日からスタートする。その直後、リチャードは理事会の決定として、メレディスにクビを宣告。デレクにも冷たく突き放され、無力感に襲われるメレディス。そんな時、シアトルの街中で突然地面が大きく陥没する事故が発生し、一組の夫婦が穴底に落ちてしまう。

メレディスの解雇と、デレクとの別居がソーシャル・ワーカーの耳に入り、ゾラの養子縁組に赤信号が。不安に陥ったメレディスは、ゾラを連れて姿を消してしまう。そんな中、ベイリーはまとまりを見せないレジデントたちに、“ガンター”をやらせることに。複数のレジデントが協力して治療に当たるチーム育成訓練だが、誰も他の意見を聞かず現場は大混乱する。更に、リチャードが急遽ヘンリーの膵島細胞装置の埋め込みを行うと言い出し、ベイリーにオペ参加を命じる。突然のオペにテディは違和感を覚えるが、リチャードにはある考えがあった―。

リチャードは、外科部長を辞任し一外科医として病院に残ると発表。後任の部長に指名されたのがオーウェンだと聞き、ベイリーは驚きを隠せない。メレディスをかばって辞任したリチャードに、複雑な心境のデレク。一方、５年目のレジデントたちは、今日から第一執刀医の仲間入り。一人でオペを任せられることとなるクリスティーナたちは浮き足立ち、インターンの実習指導を後回しにして、エイプリルを困らせる。難しい脳動脈瘤のクリッピング術を行うことになったメレディスのオペには、未だにぎくしゃくしたままのデレクが立ち会うが―。

コミックのイベントで参加者が将棋倒しとなる事故が起き、ＥＲは熱心なオタク･ファンの怪我人で溢れ返る。レジデントたちに混ざって現場を走り回るリチャードを横目に、オフィスで事務作業に追われる新外科部長のオーウェン。メレディスを避けるように森での新居作りに励むデレクは、煮詰まったオーウェンを森に誘い出す。やがて、イーライとベイリーの仲を知って苛立つベン、スローンになかなか認めてもらえないジャクソン、進路に悩むアレックスも、その仲間に参加。デッキで釘打ちをしながら、男たちはそれぞれのストレスを発散していく。

ジャクソンの母親で、高名な泌尿器科医であるキャサリン･エイヴリーが、国内初のペニス移植手術を行うため、シアトル･グレース･マーシー･ウェスト病院へやって来た。キャサリンの派手なプレゼンにレジデントたちが盛り上がる一方、スローンはリスクの低い再建手術を主張し、キャサリンと対立。そんな中、発作を起こしたゾラが運び込まれ、アレックスとアリゾナが呼び出される。腸閉塞で手術が必要となるが、ソーシャル･ワーカーのジャネットは、監護権が一時停止となっているデレクとメレディスが関わることは規則違反になると言う。

オーウェンは認定医試験を控えた５年目のレジデントたちに、「オペでいい結果を残すことが重要」と通達。失敗を恐れるアレックスは、患者の希望するリスクの高いオペを拒む。デレクと脳外科での上下関係を解消するため、メレディスは産婦人科へ。そこで出産したメアリーに手術不可の脳腫瘍があると知る。夫婦間で仕事の話が出来ないメレディスは、レクシーにデレクの扱い方を伝授しながら、メアリーのコンサルを依頼。また、クリスティーナとオーウェンが病院内でのセックスにいそしむ一方、カリーはアリゾナと２人の時間が持てずに不満を募らせる。

ライバルのシアトル長老派病院とソフトボールの試合を行うことになり、オーウェンは自らのリーダーシップを発揮し、スタッフのチームワークを培う絶好のチャンスだと、張り切って練習を招集。ところが、珍しい視床下部過誤種の少女がサンフランシスコから到着したため、デレクとレクシーが病院に呼び出され、練習はあっけなく中止に。一方、家庭裁判所はゾラがメレディスとデレクの働く病院で治療を受け続けるのは問題があると判断し、ゾラを転院させるよう要求。それを知ったアレックスは、直談判しようと自ら家庭裁判所へ乗り込む。

ベイリーがメレディスに特別に担当を命じた患者は、ジョージの母ルイーズ。別の病院で胆嚢を摘出したものの、術後も不調が続くルイーズは、一人前になったメレディスやカリーと再会し、感無量だと喜ぶが…。その頃、小児外科には優秀なフェロー候補が見学に訪れ、アリゾナはアレックスのオペを横取りしてアピール。一方でテディにやっと認められたことに嬉々とするクリスティーナは、ドナーから取り出したまま次の移植先を待つ生きた心臓の見張り役に。この“箱入り心臓”は、スローンと素直に向き合えないジャクソンにもあるヒントを与えることに。

医学生を目指すと言い出したヘンリーと夫婦喧嘩の最中だったテディ。そのヘンリーが突然吐血し、気管支に腫瘍があると判明。テディはより負担の軽いレーザー処置を希望するが、担当のリチャードには経験がなく…。カリーとジャクソンが脊柱のオペをしたローラは、退院の直前に容体が急変。テディが開胸すると、なんと心臓にスクリューが刺さっていた。一方、ゾラを取り戻す手段はないと告げられ、自分は母親失格だと落ち込むメレディス。そんな中、アレックスと２人で危険な状態に陥った新生児を搬送中に、救急車が故障で止まってしまう。

乗っていた救急車が衝突事故に遭ったものの、なんとか新生児を守ったメレディスとアレックス。更に、衝突してきた車に乗っていた重傷の家族の手当に追われる。キャンプに向かう途中だった一家の中で、唯一軽傷だった長女のリリーは、祖母と母を失い、重症の父、妹、弟に関して重要な決断を迫られる。一方、ヘンリーの死を知らされないままローラのオペを続けるテディは、難航する状況のサポートにクリスティーナを指名。取り乱したクリスティーナは絶対に嫌だと拒否するが、オーウェンは外科部長として“命を救え”と命令する。

ヘンリーの死から２週間。未だにその事実を受け入れられないテディは、何度もクリスティーナを呼び出し、ヘンリーのオペの詳細を繰り返し説明させる。またベイリーはベンからさっそく同居の話を持ち出されて動揺し、メレディスにオペ中のベンのお喋りを遮るよう頼むが…。そんな中、病院では結合双生児のアンディとブランディを分離する大掛かりな手術が行われることになり、オーウェンは医師たちを２つのグループに分けて入念な準備を進める。いよいよ本番のオペが始まるが、ピリピリしたアリゾナのせいで、手術室は険悪なムードに包まれる。

ヘンリーの喪失感をまぎらわそうと連続でオペをこなすテディを大喜びで手伝うクリスティーナ。その一方、ゾラの１歳の誕生日パーティーの準備に奔走するメレディスは、オーウェンから専門分野を決めるよう諭される。母の跡を継いで一般外科を勧められるも心は定まらない中、メレディスは姉妹間の肝臓移植を担当することに。またデレクは、８人の外科医が手術不適応(インオペ)と判断したガンを患う８歳のウェスに、成功率５パーセントのオペを行うが―。そんな中、記念すべき１万回目の手術中のリチャードは、突然病院に現れた妻のアデルに呼び出される。

ゾラを寝かしつけながら、もしも自分の育った環境が違っていたら…と考えるメレディス。もし仮に、病気ではない母親と、いい父親がいたとしたら―？次に目を覚ましたメレディスは、シアトル・グレース病院の外科部長エリスとリチャードの娘になっていた。間もなく子供が誕生するデレクとアディソン夫妻、オーウェンと結婚し３人の子を持つ母となったカリー、おとなしく控えめなベイリーなど、それぞれに現実とは大きく異なる人生を歩む医師たち。アレックスと婚約したばかりのメレディスを含め、誰もが一見幸せそうに見えるが…。

バレンタイン・デーの朝。カリーとアリゾナ、ベンとベイリー、マークとジュリアには、それぞれにロマンティックな夜の予定が。独身で何も予定がないレクシーは、なかなか夫婦の時間が取れないメレディスとデレクのために、ゾラの子守を申し出る。そんな中、病院ではメレディスが６週間もひどい頭痛に悩まされ続けるジャネルを担当。一方クリスティーナは、次第に深まるオーウェンとの溝を感じつつ、突然病院に突っ込んできた花屋の車の負傷者に対応。テディが緊急オペをすることになったため、オーウェンとクリスティーナも加わるが―。

認定医試験に向けて勉強に拍車がかかるレジデントたち。しかしクリスティーナはオーウェンとの夫婦セラピーに時間を取られ、メレディスには一緒に勉強する仲間がいない。そんな彼女に、リチャードはカリーから必勝法を習うようアドバイス。カリーはいきなり、メレディスに肉ひき器に腕を挟まれた患者の治療方針を決めるよう言い渡す。その頃、デレクのもとには、ＬＡから妹のアメリアが現れ、難しい神経膠肉腫の患者のオペを依頼。またベイリーは、レジデントの頃から担当する患者キャリーに、スローンがリンパ節移植の手術をすると知り―。

久しぶりにデレクの下を離れたレクシーの今日の担当は小児外科。そこでインターンのモーガンが出産した超未熟児の治療に当たるが、赤ちゃんの父親で研修医のクリスは、予後の予測システムで赤ちゃんの生存率を気にしてばかり。一方クリスティーナは、病院内でオーウェンと親しげに話す美人看護師を見て、２人の仲を疑い出す。その頃ＥＲでは、メレディスたちがコーヒーショップのエスプレッソマシン爆発事故の負傷者たちに対応中。そこへ、火傷を負ったリチャードが現れる。アデルのアルツハイマー病が悪化していると悟ったメレディスは…。

デレクに脳外科に戻るよう懇願され、久しぶりにレクシーと嚢胞開窓術のオペに入るメレディス。ところが、デレクが他のオペに呼ばれている間、レクシーが腫瘍を発見し…。一方、膀胱の移植オペをするため、ジャクソンの母キャサリンが病院に登場。リチャードに誘惑的な態度を取るキャサリンに、ベイリーは眉をひそめる。モーガンは、超未熟児の息子トミーを担当するアレックスとより親密に。また、オーウェンと看護師のエミリーの仲を怪しむクリスティーナは、脳死患者の夫から機械を外す同意を得られず、エイミーの力を借りるよう指示される。

ある朝メレディスとデレクは、シアトルの街なかでライオンの姿を目撃。なんとペットのライオンが、飼い主とデート相手を襲って逃走し、重症を負った男女はＥＲへ運ばれてくる。同じ頃、未亡人を集めたグリーフケアに参加し、大事なのは過去ではなく未来だと再確認するテディ。またアレックスは、自分にべったりのモーガンを避けるため、小児外科を外れてテディの下につくことに。とうとうオーウェンから浮気を告白されたクリスティーナは、彼と一切口を利かなくなる。自分の過ちを後悔するオーウェンは、メレディスに相談を持ちかけるが―。

風邪を引いたと偽って病院を休み、家で言い争いを続けるクリスティーナとオーウェン。浮気の詳細を話すよう迫ったクリスティーナは、オーウェンの行為が中絶した彼女への仕返しだったと気づき―。その頃病院では、オーウェンがいない間部長職を務めて張り切るマークが、デレクやリチャードの治療方針に異を唱えるなど、一人で暴走。カリーとアリゾナは、テディを励まそうとベイリーを誘って“女同士”の集まりを企画する。また、いよいよ認定医試験が近づく中、焦るアレックスとエイプリルは、レクシーの才能を利用することを思いつく。

重傷のハイカーとして病院に運び込まれてきた15歳ほどの少女。側頭骨が折れ、不自然に変形した骨格のレントゲン写真を見たテディは、イラクで見た拷問を受けた患者と同じだと指摘。メレディスも手足に縛られた跡を発見し、彼女の名前から、12年前に誘拐されて行方不明だったホリーだと判明する。そんな中、試験勉強と並行し、次の就職先との面接に挑むレジデントたち。アレックスには１つもアポがない一方で、クリスティーナのもとには、様々な病院から贈り物が。一方リチャードは、アデルから同じ施設で暮らす男性に恋をしたと告白される。

いよいよ認定医試験に挑むメレディスたちは、一路サンフランシスコへ。胃腸炎になったゾラに後ろ髪を引かれつつシアトルを発ったメレディスは、会場に着いたとたん体調不良に。アレックスはトミーの検査結果が気になり、何度もアリゾナに電話を入れる。試験前の緊張が最高潮に達したエイプリルは、バーで絡んで来たライバルの医師と取っ組み合いに。一方レジデントたちが留守の病院では、オーウェンとテディがオペの方針で激しく衝突。レクシーは、ジャクソンが不在のため何かとマークから頼りにされるうちに、マークへの想いが再燃し…。

メレディスたちの口頭試験が始まった。遅れて病院から試験会場へ向かうアレックスは、途中でひどい渋滞に巻き込まれる。自信満々のクリスティーナは年老いた試験官と相性が悪く、メレディスは試験中も吐き気に襲われ、エイプリルは緊張のあまりパニックに。シアトルでは、ジャクソンの試験が心配で食事も手につかないマークを見て母性をくすぐられたジュリアが、思わず“あなたの子供が欲しい”と口走る。同じ頃オーウェンは、試験を終えたレジデントたちが病院を去る可能性を考慮し、彼らに代わる人材を確保するため、ベイリーに協力を求めるが―。

試験が終わり、それぞれのレジデントのもとには、全国の病院からフェロー獲得のオファーが届きはじめる。試験に失敗したと思ったアレックスには、なんと夢のホプキンスから連絡が。また、メレディスがボストンとシアトルの間で迷う中、デレクはハーバードが新たに設立する認知症研究所から誘いを受け、夫婦で東海岸へ移ろうと言い出す。引く手あまたのクリスティーナがコロンビアを選べば、彼女とも一緒に過ごせると考え、強引に彼女の行き先を決めようとするメレディス。しかし、自分の相方はオーウェンだと明言したクリスティーナが下した決断は…。

結合双生児のオペに向かう医師たちを乗せた飛行機が山の中に墜落した。目を覚ましたメレディス、クリスティーナ、マークは周囲を捜し、墜落した機体の下敷きになったレクシーを発見。重症を負い、もう助からないと悟ったレクシーに、マークは“愛してる”と告げる。山の中をさまよっていたデレクも発見されるが、腕には激しい損傷が。誰もがパニックに陥った究極の状況下で、医師として率先して動き出したのは、クリスティーナだった。同じ頃病院では、事故を知らないオーウェンたちが、それぞれに進む道を選択しようとしていた―。