海に落下して溶け出した未知の物質“テリジェン”。その物質を含んだフィッシュオイルを多くの人が摂取したことから、世界中で次々と“インヒューマンズ(特殊能力者)”が覚醒していた。世界が混乱し始める中、シールドは彼らの保護に動き出すが、常に“謎の武装集団”に先を越されてしまう。そんなある日、ついに3メートルの距離から金属を溶かす能力を持ったジョーイの保護に成功したシールドは、“謎の武装集団の正体”にも近づくが…。

フィッツからシモンズを飲み込んでしまったモノリスが“時空の扉”ではないかと告げられたコールソンは、その分野の第一人者ランドルフ教授に協力を仰ぐ。やがて、彼の目撃談をもとに英国のグロスタシャーの城へ向かったシールドは、奇妙な隠し部屋に辿り着くと、そこでモノリスを収納していたかのような“穴”と“ある機械”を見つけ…。一方、ウォードの殺害を長官から命じられたハンターは、ヒドラに潜入するため基地を後にする。

働いていた病院を追われ、高度危機抑制部隊“ＡＴＣＵ”に指名手配されたリンカーン。追い詰められた彼は、唯一信用できる友人に助けを求める。一方、ハンターはメイの協力のもと、彼女と共にヒドラにコネがある友人のスパッドに近づく。手始めに武器売買の話を彼に持ちかけると、取引をするためにはある条件を満たす必要があるという。なんと、それはファイト・クラブに出場して、試合に勝ち残ることだと告げられたハンターは…。

新チームの結成を急ぐデイジーは、ある日マックと共に新人勧誘に出かけると、コールソンからインヒューマンズが襲われたという連絡を受ける。2人が現場に駆けつけると、既に被害者3人は死亡しており、以前病院でリンカーンを襲った怪物が再び現れたことがわかる。現場で採取した怪物の毛束をＤＮＡ解析した結果、犯人はインヒューマンズと判明。そして被害者のPCを押収すると、元プログラマーのフライという男の存在が浮上する。

モノリスから無事帰還したシモンズ。彼女は4722時間の出来事を包み隠さずフィッツに語り始める。謎の惑星に到着してから約１ヵ月間は孤独だったが、14年前にＮＡＳＡから派遣された宇宙飛行士ウィルと出会ったこと。そして惑星で起きた悲劇と、そこに住む謎の生物の恐ろしさ、ウィルと地球に帰還しようと努力したが、挫折した…。そんなある日、フィッツの照明弾を見たという。すべてを聞いた彼は、ウィルを救出しようと心に決める。

ウォード殺害の長官命令に失敗したハンターは任務から外される。その代わり、メイがシールドに完全復帰を果たす。復帰の理由はウォードがガーナー博士を殺そうとしたからだ。早速メイはモースを現場に復帰させ、2人で学生アレックスを装っていたウェルナー･フォン・ストラッカーを追う。その時、ウォードの部下たちも多くを知り過ぎたウェルナーを殺そうとしていることが判明。両者に追い詰められた彼は“ある衝撃の事実”を告げる。

ガーナー博士の異変を察したメイは彼を問いただしていた。すると、パニックを起こした博士はメイを拉致し、大学の旧校舎に立てこもり…。その頃、マックは極秘にリンカーンからラッシュの情報を聞き、彼を連れて本部に戻ってきた。大統領に会うために移動中だったコールソンは、リンカーンの情報を知ると、急きょニューヨークへ引き返すことに決める。一方、フィッツはモノリスの向こう側の惑星に通じる“扉”を開く方法に気づく。

ヒドラ再建を目指すマリックは、ウォード殺害を企むが失敗に終わる。危機を脱したウォードはヒドラの元リーダー、フォン・ストラッカーの金庫室まで辿り着くが…。一方、コールソンはＡＴＣＵの真の狙いを突き止めようと、ガーナー博士のモジュールが施設に運ばれるチャンスを活かし“スポットライト作戦”を決行。さらに、コールソンはＡＴＣＵのリーダーであるロザリンドを秘密基地に招き、信用に値する人物かを見極めようとする。

ある晩、ロザリンドとコールソンが銃弾に襲われた。間一髪で一命を取り留めたコールソンは、ウォードによるものとわかると復讐に向け動き出す。そして、ウォードを倒すために長官の枠を超える決心をした彼は、マックに長官代理を任命する。一方、シールドはマリックが時空の扉を開けようとしていると知り、フィッツとシモンズが“遠隔惑星探査隊”の施設調査に向かう。しかし、調査に入ろうとしたその時、2人はヒドラに捕まってしまう。

ウォードたちはフィッツを伴い、モノリスの向こう側にある惑星に到着。すると、フィッツが惑星の案内役としてウィルを同行させたいと、ウォードに申し出る。一方、シールドは、ヒドラの施設にインヒューマンズのコンテナが運搬されていることを知る。長官代理のマックには仲間とインヒューマンズの救出、さらにモノリスの部屋を制圧するという重圧がのしかかるが、ヒドラの厳重な警戒を破る“ある作戦”を実行しようと決意を固め…。

インヒューマンズ対策のため大統領と密会するコールソン。シールドは密かに活動を続け、コールソンの下に新しいＡＴＣＵの責任者をつけることで２人は合意する。一方、コロンビアのボゴタで、大量の武器が警察車両から一瞬にして奪われるという事件が発生。調査のため現地入りしたマックだったが、彼も武器同様に一瞬で消えてしまう事態に。やがて、シールドは防犯カメラ映像から、高速移動で武器を奪うインヒューマンズの姿を発見する。

台湾でインヒューマンズに関する秘密会議が開かれることになり、大統領の推薦でＡＴＣＵの責任者になったタルボット准将とコールソンの参加が決まる。2人の目的は他国のインヒューマンズに関する情報収集と、ヒドラのスパイを見つけ出し、マリックの居場所を突き止めることだった。会議場に向かった2人は、目の前に座る5人の出席者の中に潜んでいるというスパイを見つけ出そうとするが…。その時、突然マリックが会議場に姿を現す。

マリックとペトリフを追いロシアに潜伏していたハンターとモースは、２人がシベリアにインヒューマンズの保護区を建設しようとしていることを突き止める。事態を知ったコールソンはハンターたちに、建設予定地にあるという機密施設へ侵入し、マリックの狙いを探るよう指示を出す。すると、彼らは施設内でロシア首相の側近クルピンの死体を発見。さらに、マリックたちの会話を傍受していたコールソンが“首相の暗殺計画”に気づき…。

久しぶりの休暇を弟と過ごすためイリノイ州の実家に戻っていたマックは、テレビのニュース番組で、“番犬（ウォッチドック）”というグループが近くにあるＡＴＣＵの施設を襲撃したことを知る。横にいた弟は“番犬”の行為を称賛し、困惑するマック。そんな彼のもとへ、手がかりが消える前に襲撃された施設へ行くようコールソンから連絡が入る。シールドのメンバーであることを隠しているマックは、弟に“ある嘘”をつき現場へ向かう。

デイジーは未来を見せる力を持つインヒューマンズのチャールズに触れ、自分とメンバーたちの末路を知らされる。するとその時、目の前にいたチャールズが突然ヒドラに連れ去られてしまい、デイジーは皆の未来を変えるためにも彼を救出すると言い出す。しかし、コールソンは未来の中心人物である彼女を基地から一歩も出さないと決め、メイを現場に送り込む作戦を立てる。やがて、メイは未来の出来事を数秒間縮める練習を始めるが…。

マリックの一族は、ヒドラの神をこの世に戻そうと人生の全てを捧げてきた。そんなある日、ヒドラの伝統的な“石の儀式”で命を捧げた旅人の記憶を持つ神がマリックの家に現れ、幹部の招集を命じる。神の姿を疑う幹部たちの前で彼は…。一方、死の星にいた“化け物”の正体を探るため、デイジーとリンカーンはサウスダコタに向かっていた。そこには「古代のインヒューマンズが戻り、死者をよみがえらせる」と大騒ぎしている男がいた。

コールソンたちを乗せた飛行機が制圧されたと連絡を受けたデイジーは、リンカーンと共にジョーイとエレナを呼び出し救出に向かうと、マリックを捕えることにも成功した。やがて、マリックへの尋問を開始したコールソンは、彼の口から“驚愕の事実”を突きつけられる。なんと、ウォードに寄生したのはラテン語の“ハイヴ(群れ)”という名前で知られたクリーの奴隷であり、そのハイヴはインヒューマンズを洗脳する力も持っているという。

ハイヴに操られたデイジーはシールドの基地を破壊した。コールソンは彼女にかけられた洗脳を解き、ハイヴのインヒューマンズによる軍隊結成計画を阻止すると宣言。そして、彼に挑むためゼファー・ワンを稼働する。一方、フィッツとシモンズは、ハイヴが宿主の脳にある快楽物質を分泌させ、寄生したインヒューマンズに無敵感を与えることを突き止めると、ルーマニアに向かい、ＧＴ農薬の寄生生物研究者ラドクリフ博士に助けを求める。

ハイヴは人間をインヒューマンズに変える実験に打ち込んでいた。彼に腕を見込まれたラドクリフ博士は、人間のＤＮＡに手を加えれば、インヒューマンズへ変化させられるという“ある驚異的なアイデア”を思いつく。しかし実験は大失敗に終わり、彼に責められた博士は、使用したハイヴの血に原因があり、生きたクリー人のＤＮＡが必要だったと言い訳をする。すると、ハイヴは“ある装置”を使って、クリー人を地球に呼び寄せてしまう。

スティーブ・ロジャースはトニー・スタークと決裂し、ソコヴィア協定に反対すると姿を消した。そのためアベンジャーズは国連の管理下に置かれ、登録された超人全員が監視されることになった。タルボット准将はインヒューマンズの登録をコールソンに迫るが、最高機密のリストを作り、それが悪の手に渡ったら罪もない人々が苦しむと反論され…。一方、監禁されたリンカーンは基地にハッキングしてきたデイジーの力を借り、脱出を図る。

フィッツの分析通り、ハイヴはＡＴＣＵから盗んだ弾頭を使って新型の菌を拡散しようとしていた。その菌に感染した人間は意志を持たず、彼の思いのままに動くインヒューマンズへ変化してしまうことが判明。そして、弾頭を止めるためにはハッキング不可能な政府のミサイル停止コードが必要と知ったシールドは、太平洋にあるミサイル基地が占拠されると、フィッツが作り出したモーションキャプチャーで、アンダース准将に成りすまし…。

ゼファー・ワンの性能を知り尽くしたハイヴが監禁状態のデイジーを乗せ、高度10万フィートの空へ向け飛び立った。成層圏から新型の菌を積んだ弾頭を発射すれば、彼に従順なインヒューマンズが増殖し、世界征服が可能になるからだ。一方、シールドの基地ではコールソンが腕に埋め込まれたリモコンでクインジェットを呼び寄せ、反撃に出る準備を進めていた。彼は単身でクインジェットに乗り込み、ゼファー・ワンへ向かおうとするが…。