シーズン２では、シールドの長官となったコールソンがシールドを再建しながら、スカイたちエージェントを率いてヒドラの残党と戦う。そしてスカイが、何故シーズン１でコールソンを蘇生させた物質GH３２５によって回復しながら副作用が出なかったか？ その理由が、最初の「０８４」オベリスクと大きく関係していることが分かり、スカイの正体が大きくクローズアップされる。スカイが任務中にオベリスクに接触することで、スカイはインヒューマンとして覚醒する。シーズン１での水中事故が原因で、フィッツは側頭部の損傷が激しく知能が低下し、シモンズはシールドを離れヒドラに潜入捜査のために潜り込む。シーズン１から登場したドニー・ギルを始めとするインヒューマンが、エージェント・オブ・シールドやヒドラに、遭遇する。スカイの両親が、インヒューマンの独立のためにシールドやヒドラにインヒューマンを率いて立ち上がる。
そしてストーリーは、オベリスクを巡ってのシールドとヒドラの戦いに移行していく。後半では、「アベンジャーズ・エイジ・オブ・ウルトロン」とリンクし、アベンジャーズのソコビア襲撃の裏側にインヒューマン化したレイナの予知夢があったことなどが明かされる。スカイの母は、インヒューマンとシールドを戦争させて、インヒューマンの独立を果たそうとする。
個性も能力も違うエージェント同士が対立しながら強い絆で結ばれる友情ドラマ、エージェントの内面を掘り下げたミステリアスなドラマ(兄たちに虐待されたトラウマを抱えたウォード、実地経験不足のフィッツとシモンズ、何故か「騎兵隊」と呼ばれると怒るメイ、出生の秘密を探り続けているスカイ)、スカイとウォードのツンデレカップルぶりやフィッツとシモンズの初々しいキュートなカップルぶり(チタウリのヘルメットからウィルスに感染したシモンズをフィッツが必死に救おうと奮闘するエピソードは、キュンキュンさせられる)、ヒューリー長官やマリア・ヒルやアスガルドの女神シフなどの重要なキャラクターのゲスト出演、マーベルの映画のファンには必見のアメコミドラマ。
