シリーズの幕開け。メイソン・ケインとナディア・シンは独立スパイ組織、シタデルのトップエージェントだった。彼らは世界の破滅を目論むシンジケート、マンティコアと衝突する。 ８年後、メイソン・ケインは「カイル・コンロイ」という名前で過去の記憶を失ったまま平穏な生活を送っていた。 ある日、力をつけたマンティコアが新たな世界秩序を作り出すのを阻止するため、元同僚に助けを求められたことで、彼の生活は一変してしまう。

カイルとバーナードは、手遅れになる前にマンティコア本部からシタデル Ｘケースを盗もうと、ニューヨーク・シティにやってくる。 その後、カイルは自分の過去を知る人物がまだ生きていると知り、その人物を見つけるためあらゆる危険を冒すこととなる。

カイルとナディアが古い隠れ家に到着すると、彼らの過去の生活についての小さな手がかりが浮かび上がる。 すぐに、彼らはマンティコアを止める鍵となりうる元同僚が、モロッコの施設に監禁されていることを知る。 彼を救うために、２人はまず現地の犯罪組織のボスの助けを借りなければならない。 しかし過去の秘密が明らかになり、ミッションの継続が危うくなる。

アビーの衝撃的な過去が発覚した後、メイソン、ナディア、セレステの間の過去のもつれ、そして現在にまで影響を残すかつての恐ろしい決断が明らかにされる。 一方、ナディアとカイルはモロッコにあるマンティコアの施設に到着。命がけで仲間のスパイを解放しようとする。しかしそこで彼らは危険な告発に直面するのだった。

ナディア、カイル、カーターは協力してマンティコアからX ケースを守ろうとするが、彼らの中の 1 人に対する疑いが沸点に達し、驚愕の事実が明らかになる。

シーズンが壮大な結末を迎える。ある人物がマンティコアの人質に取られ、カイル、ナディア、カーターは危険を冒してマンティコアが核兵器を手に入れる計画を阻止しようとする。 ３人が核の脅威に立ち向かう中、シタデル内の裏切り者の正体と、彼らが知っていることはすべて嘘だったという驚異の真実が明らかになる。