１９８９年夏の東京。ボコ、ジョー、ジュンイチの３人は、小学生最後の夏休みを送っていた。貯めたお金をブロディたちに巻き上げられたボコたちは、取り返そうと向かったゲームセンターで彼らと対決するが、そこで大きな爆発音を聞く。外に出た一同が目にしたのは…。

新宿を襲った飛行型生物ギャオスの群れは、戦闘機を次々と撃墜、ボコたちのいる町にも飛来する。ギャオスに追い詰められ危機一髪のボコたちだが、そこに新たに巨大なカメの怪獣が現れ、子どもたちを守るかのようにギャオスと戦い始める。

極東米軍福生基地の研究棟で、怪獣の卵が突如ふ化をした。ギャオスの出現に反応するかのように、生まれた怪獣は地下へ逃亡。一方ユースタス財団に保護された、ボコたち３人とブロディ。怪獣脱走の情報を知ったボコたち４人は、自警団を結成し怪獣探しに乗り出す。

怪獣の掘ったらしい穴を見つけ、進む４人。その頃、怪獣は共食いを重ねて巨大化していた。ピンチを極東米軍に救われた４人が地上に出ると、ついに怪獣も地表へと姿を現す。その名はジャイガー。暴れるジャイガー目掛けて、ガメラが飛来する。

ユースタス財団のエージェント・タザキは、ボコたちに協力を求め、ボコたち４人は、怪獣発生の謎を解明するため与那国島の採掘基地へと高速船で向かうことになった。移動中タザキの元へ、ギャオスと接触した子どもたちを乗せた船が巨大な怪獣・ジグラに襲われたという情報が入る。怪獣たちは怪獣と接触した子どもたちを狙っている。次に狙われるのは…。

ユースタス財団の予測通り、怪獣・ジグラは２００ノットを超える高速でボコたちの船へと迫り、危機一髪のところをガメラに救われたボコたちは、沈没する船から潜水艦で脱出。ジグラと戦うガメラだったが、その猛攻に力尽き、海底へと沈んでいく……。ジュンイチは、戦いの中でガメラの発した電波によってジグラの方向感覚が乱されていると気づき、ジグラを陸地におびき出すことを提案する。

与那国島の採掘基地に、これまでに倒した怪獣の体の一部と、謎の物質のオリリウムが運び込まれる。到着したボコたちは、怪獣と接触した影響について検査を受けるが、家に戻れずイラつくジョーはボコと衝突、軟禁されている部屋から抜け出そうとする。部屋に残ったボコはブロディから、ジョーと友だちになったきっかけを尋ねられるが、その時、島全体が大きく揺れる。出現したのは、刀の頭を持つ怪獣・ギロンだった。

月と往復する設備を備えた基地の地下には、ユースタス財団が最初に発掘した怪獣・バイラスが眠っていた。ジュンイチを連れて部屋から脱出を図ったジョーだったが、やはり戻ることを決める。そこに凶暴な怪獣・ギロンが現れた。ギロンは恐るべき破壊力で基地を蹂躙（じゅうりん）する。基地の施設が次々と破壊され、現れたガメラがギロンに立ち向かうが、ギロンの頭の鋭い刃と素早い動きに翻弄される。

採掘基地の最下層にいるボコたち。死骸のバイラスの周囲には、オリリウムが散らばり青く輝いていた。ボコがそれに触れた瞬間、４人の脳裏に、ある映像が映し出される。それは１０万年前に起きた、すべての始まりの出来事だった。その真相に驚愕するボコたち。ユースタス財団とは何者なのか。怪獣とはなにか。そしてガメラとは何か。ギロンに破壊された採掘基地で、エミコは「ようやくすべてが揃う」とつぶやく。

怪獣たちは古代文明の指導者が人口を調整するために作られたもので、財団を指揮する評議会は怪獣を再生させ地球の「浄化」を企んでいた。評議会を裏切ったエミコは、「浄化」を実行すべく、子どもたちをバイラスのいけにえにしようとする。ボコたちはタザキたちの協力で逃亡し、シャトルで脱出を図るが、再生したバイラスが地上に現れる…。ボコたちの乗ったシャトルを襲うバイラス。その時ガメラが現れる。

哀しみの淵に沈むボコたち。さらに地上で目にしたのは、バイラスとの戦いで瀕死となったガメラだった。一方、与那国島の基地跡では、評議会が密かに育てていた特殊なギャオスの幼生が、人やバイラスの死体を捕食し巨大化しつつあった。そして人類に最大の危機が迫る…。

「絶対にガメラを死なせてはならない」。タザキの説得により、日本政府は総力を結集してガメラを治療する。ボコたちを追って石垣島に到来したエスギャオスと対峙する人々。復活したガメラが現れ、最後の戦いが始まる。最後に残る希望、それは人と怪獣を繋ぐ絆――。