１５０６年、イタリア。天才芸術家と名高いレオナルド・ダ・ヴィンチが殺人容疑で逮捕された。彼は取調官ステファノに対し容疑を否認しつつ、被害者カテリーナとの関係を語りだす。１６年前、名匠ヴェロッキオの工房で修業するレオナルドは、授業でモデルを務めたカテリーナと深い友情を育んでいく。そんな中、師匠の大仕事のために斬新な装置を考案したレオナルドだが、次第に門弟仲間のトンマーゾにその才能をねたまれて……。

ステファノはカテリーナの墓を訪れ、かつてのレオナルドの弟子トンマーゾと話をする。彼は、レオナルドの天才故の特異な人物像を語り始め……。フィレンツェでヴェロッキオの弟子として有名になったレオナルドだが、男娼の誘いについて行き、男色容疑で逮捕されてしまう。が、獄中で描いた彼のスケッチを気に入った豪商の手回しで無罪放免に。その後レオナルドは、豪商から娘ジネヴラの肖像画を頼まれるが……。

ステファノはベルナルド大使を訪れ、生前のカテリーナとレオナルドの関係を尋ねる。レオナルドが彼女を殺したのは確実だと主張するベルナルドは、その根拠を語り始める。ルドヴィコに取り入りたいレオナルドはミラノのスフォルツァ宮に乗り込むと、ルドヴィコの甥ジャンのための芝居の舞台演出を任されることに。劇団の座長格ティエリに才能を認められたレオナルドは、神話の世界を表現しろと励まされ……。

サライという男がステファノのもとへ連行されてくる。レオナルドの助手だったサライはカテリーナの死の現場に居合わせたらしく、ステファノは貴重な目撃証人として話を聞く。毒殺未遂から回復したルドヴィコに亡父の騎馬像を作れと命じられたレオナルドは、実物の馬をじっくり観察し、そこから斬新な銅像をデザインしていく。しかし、騎手のモデルとして雇ったサライに貴重なノートを持ち逃げされてしまい……。

芸術のためなら人も殺せるのか。ステファノに問い詰められたレオナルドは、ミラノ時代のつらい出来事を述懐する。ルドヴィコの強力な庇護を受けてミラノきっての芸術家として名を上げたレオナルドだが、巨大な青銅の騎馬像の制作は難航。そんな中ルドヴィコから、修道院の壁画『最後の晩餐』の着手を命じられる。一方、ミラノを見切ったカテリーナはフィレンツェに戻るが、生活に困窮し働き始める……。

サライを連れてフィレンツェに戻ったレオナルドは、裕福な商人ジョコンドから妻リザの肖像画を注文される。迷った末に依頼を受けて「モナ・リザ」の素描に取り掛かるものの、筆は進まない。そんな折、敵対勢力チェーザレ・ボルジアとの戦争を避けたいフィレンツェからの要請で、軍事技師として北方のイモラへ派遣されることに。レオナルドに治水や町の地図作りを命じたチェーザレは、その斬新な発想力を大いに喜び……。

カテリーナはミラノから戻った後の出来事を隠したまま、レオナルドの工房で暮らし始める。「モナ・リザ」の肖像画の制作に苦しむレオナルドは、昔のように身近で励ましてくれる彼女の存在に安らぐ。そんな中、新進気鋭の若手ミケランジェロが「ダビデ像」を発表。フィレンツェの街にセンセーションを巻き起こすが、レオナルドは彼の作品を評価できずにいた。そんな中、レオナルドと街で出くわしたミケランジェロは……。

カテリーナが隠していたフランチェスコの存在を知ったレオナルドは、彼を引き取り一緒に育てたいと告げる。息子との暮らしに喜びを覚えるカテリーナ。しかし、ルドヴィコの命により工房を訪れたサンセヴェリーノに、偶然その存在を知られてしまう。カテリーナからフランチェスコの父親が誰なのかを告げられたレオナルドは、彼をかくまうために急遽ミラノへ移動することに。だが、ミラノでも安心することはできず……。