シカゴの企業エナジー社は宇宙ステーションで遺伝子操作の実験を行っていたが、実験動物のネズミが暴走して宇宙ステーションは破壊され、アトキンズ博士の乗った脱出ポットも爆発し、遺伝子サンプルが地球に落下する。落下したサンプルの影響を受けたオオカミやワニが巨大化し、サンディエゴの動物保護地区に保護されていたアルビノ・ゴリラのジョージも巨大化してしまう。エナジー社のワイデン姉弟(マリン・アッカーマン、ジェイク・レイシー)はサンプルを回収するためワイオミングの森に民間軍事会社のバークたちを派遣するが、そこで巨大化したオオカミ（ラルフ）に襲われて全滅する。
元特殊部隊員で霊長類学者のデイビス(ドウェイン・ジョンソン)は、親友であるジョージが突然巨大化・凶暴化したことに驚き彼を助けようとするが、そこにエナジー社の元遺伝子研究者だったケイト(ナオミ・ハリス)が現れて事情を説明する。しかし、ジョージはさらに巨大化して暴れ出したため政府機関に捕まり、2人も拘束されてしまう。同じころ、ワイデン姉弟は動物たちを確保するため、動物たちが引き寄せられる低周波を出してシカゴに誘き出そうとする。低周波を察知したジョージは輸送機の中で暴れ出し、輸送機は墜落するが、デイビスは政府の捜査官ラッセルを助け出し、ケイトと共に脱出に成功する。デイビスたちは救援に来たアメリカ軍と合流するが、指揮官のブレイク大佐はデイビスの訴えを無視してシカゴに向かうジョージとラルフを攻撃し、撃退に失敗する。デイビスとケイトはジョージを助けるため、解毒剤が保管されているエナジー社に向かう。
ジョージとラルフはシカゴを襲い、ブレイクは部隊に再び攻撃を命令する。しかし、攻撃は効かず、さらにワニ（リジー）が現れて街を破壊し始めると、彼はMOABによるシカゴ空爆を決定する。ラッセルから空爆の情報を聞いたデイビスとケイトはエナジー社のラボに侵入して解毒剤を見付けるがワイデン姉弟に見付かり、デイビスは姉弟の姉クレアに撃たれる。クレアはケイトを連れ出して屋上に向かい脱出しようとするが、そこにジョージが現れて低周波の発信源であるアンテナを破壊しようと暴れ出す。駆け付けたデイビスはケイトを助け出し、ジョージを解毒剤で助けてラルフとリジーを倒そうと考える。ケイトは解毒剤をクレアのバッグに忍ばせ、彼女はバッグごとジョージに食べられてしまう。一方、1階まで逃げて来た弟ブレットは免罪と引き換えにラッセルに遺伝子データを渡して脱出するが、直後に瓦礫の下敷きとなる。
ジョージはラルフ、リジーと共に屋上でアンテナを破壊するが、その影響でエナジー社があるウィリス・タワーが崩壊する。デイビスは正気が戻ったジョージと再会し、空爆の阻止をケイトに依頼してジョージと共にラルフとリジーを倒そうとする。デイビスとジョージはラルフを倒したリジーと対峙するが、リジーに追い詰められる。しかし、ジョージが重傷を負いながらリジーを倒し、それを見届けたブレイクは空爆を中止する。デイビスとジョージは、駆け付けたケイトとラッセルと共に街を後にする。
80年代に人気となったアーケードゲームを映画化。
難病を治癒するために開発された遺伝子組み換え技術が、動物に投与されたことから巨大化し暴れ出すという最低限のリアリティーは押さえつつ、巨大化したゴリラが軍用ヘリコプターや街中で、巨大化した狼やワニが街中で暴れまくりビルやヘリコプターなどを破壊しまくる怪獣映画さながら破壊パニックシーン、巨大化した狼やゴリラやワニが軍用戦闘ヘリコプターや戦車を破壊するモンスターバトル、ゴリラとマブダチで元特殊部隊で生物学者という男の子の憧れがつまったようなドウェイン・ジョンソン演じるデイビスの活躍、怪獣映画の楽しさがつまったモンスターパニックバトル映画。
