西暦２１９９年。地球は謎の星ガミラスの攻撃により、放射能の充満した死の星と化していた。人類は地下都市で生き延びていたが、滅亡まで１年を残すのみ。地球防衛軍は冥王星会戦に敗退し、希望を失っていた。そんなとき、火星に不時着した宇宙船から、謎の女性が命をかけて、１４万８千光年かなたの星、イスカンダルから「放射能除去装置」を取りに来るようメッセージを届けてくる。

スターシャからのメッセージに最後の希望を託した沖田艦長は、イスカンダルへの旅を決意する。戦艦ヤマトは、イスカンダルの惑星航海用波動エンジンを搭載し、宇宙戦艦へ生まれ変わろうとしていた。兄の守を先の戦いで失い、傷心の古代進は、同じ訓練生の島大介とともにある召集を受ける。そこは…。

ヤマト出現にうろたえるガミラス冥王星基地指令のシュルツは、これを殲滅せんと超大型ミサイルを地球に向けて発射する。一方、ヤマトは乗組員の乗艦、エネルギーの注入と発進準備に追われる。刻一刻と迫る超大型ミサイルをヤマトは撃破できるのか。

超大型ミサイルを撃破し、発進に成功したヤマトは、２９万６千光年を航海するのに不可欠なワープ航法のテストに入る。ガミラスは空母と戦闘機による攻撃をヤマトに仕掛けてくる。

ワープ航法で生じた装甲の亀裂を修理したのも束の間、今度はエネルギー伝導管に異常を来たし、木星の引力に引き込まれてしまう。その前方、メタンの海に姿をあらわしたのは伝説の浮遊大陸だった。そして、そこにもガミラスの前線基地があり、ヤマトに執拗な攻撃をしかけてきた。一気に決着をつけるべく沖田艦長は波動砲の使用を決断する。

波動砲の使用によって焼け付いたエネルギー伝導管を修理するため、ヤマトはコスモナイト鉱石のある土星の衛星タイタンに向かう。鉱床発見に手間取った古代・森・アナライザーの一行はガミラスのパトロール隊にみつかり、交戦し、危ういところを氷原に落ちていた一丁のコスモガンの発見により、切り抜ける。そのコスモガンの持ち主の名は…。

冥王星にさしかかったヤマトは地球への遊星爆弾攻撃の根源であるガミラス冥王星基地を撃破しようと決意する。しかし、波動砲は原生生物を保護する観点から使えない。他の兵器を用いて、基地に接近、攻撃をしかけるヤマトだが、ガミラスはそんなヤマトを必殺の兵器、反射衛星砲で攻撃する。ヤマトは深く傷つき、冥王星の海に沈没していく！

潜行し、死んだフリをして、修理を急ぐヤマト。沖田は特別攻撃隊を古代に編成させ、反射衛星砲撃に向かわせる。しかし、酸素供給装置を破壊されたヤマトはあと８時間しか潜水していられなかった。

反射衛星砲によって受けた傷を修復しつつ航行するヤマト。攻撃兵器が使えないヤマトを復讐に燃えるシュルツ艦隊が追う。彼らの執拗な攻撃をかわすべく、真田工場長は、小惑星群を遠隔操作し、ヤマトのバリア代わりに使用するという「アステロイドシップ計画」を沖田に提案する。

太陽系を脱出せんとするヤマト。地球との交信も不可能になる。沖田は、乗務員に家族との最後の別れの通信を許可する。艦内では盛大にフェアウエルパーティーが催され、乗務員たちは家族との別れに涙しつつも決意を固めていく。だが、唯一の肉親である兄・守を失った古代には、別れを告げるべく家族もなく、艦内をさまよう。そして、艦内に居場所を失ったもう一人の男がいた。

太陽系を脱出したヤマトの前に立ちふさがるデスラー機雷。機雷は徐々に間隔を狭め、ヤマトを完全包囲する。コントロール機雷を発見し、停止することに活路を見出した沖田は真田にそれを命じる。真田工場長は、酔っ払ったアナライザーを連れて、コントロール機雷の発見に向かう。

オリオン座の三ツ星のひとつ、アルファ星に差し掛かったヤマトは、超磁力バリアに行く手を阻まれ、物質のエネルギーを餌とするガス生命体に追われる。それはデスラーの罠であった。超磁力バリアはわずかに逃げ道を残していたが、その先には灼熱のアルファ星が！沖田は迷わず、アルファ星へ針路をとる。

ガミラスの名将ドメルはヤマトの噂を聞き、自ら討伐をデスラーに申し出る。一方、ヤマトはブラックタイガー隊がガミラスの飛行艇を拿捕し、ひとりのガミラス兵士を捕虜にしていた。さっそく、ガミラス人の科学的調査が行われる。しかし、ガミラス兵は、青い肌を除けば地球人と全く同じ生命体であった。両親と兄をガミラスに殺された古代は復讐に燃えてガミラス兵に襲いかかる。

銀河の難所といわれているオクトパス星団に入ったヤマトは吹き荒れる嵐のため、すでに三週間も立ち往生していた。航行のスケジュールも遅れを来たし、艦内には不安と焦燥が充満する。迂回して先に進もうという古代と嵐がやむのを待って、海峡をこえていこうという島は真っ向から対立する。

地球とイスカンダルへの中間地点であるバラン星にガミラスの名将ドメルが赴任してきた。ドメルはさっそく副司令官に降格されて不満一杯のゲールを伴い、四次元断層に出てしまい、ドメル艦隊と交戦する羽目になる。未知の空間での戦闘を不利とみた沖田は、逃走を指示する。しかし、それでもヤマトのエネルギーはどんどん失われ、ついにヤマトは停止してしまう。

ヤマトの艦内の野菜不足を補うため、森雪とアナライザーは目前の惑星、ビーメラ星に調査に赴く。そこには、ハチ人間が社会を創造しており、二人は囚われの身となる。かねてより森雪に愛情を感じているアナライザーは命をかけて彼女を守ろうと誓う。

バラン星の副司令官に降格されたゲールは、バラン星の現住生物であるバラノドンを訓練し、ヤマトを襲わせる。おりしも、ヤマトでは艦長沖田が手術を施されている最中であった。指揮官不在のヤマト。迫り来るバラノドンを前に古代戦闘班長は、波動砲の使用を決意する。

ヤマトの前方に磁力で機会などを継ぎ目からバラバラにする宇宙要塞が立ちはだかる。真田工場長は、艦内でシームレス機を開発、製造し、古代戦闘班長を伴い要塞撃破に向かう。たった二人の決死隊は果たしてヤマトの活路を開けるのか。古代はその課程で、真田の過去を知る。

バラン星へ急ぐヤマトに突如、地球との交信が回復する。相原通信班長は、回復した交信により、地球の惨状や両親の困窮を知り、ノイローゼになり、宇宙服を着用して艦外へ出てしまう。突然の交信復活は、ヤマト後方におかれたガミラスのリレー衛星によるものだった。心理面から揺さぶろうとするドメルの策略だったのだ。

ついにヤマトはイスカンダルとの中間地点であるバラン星を目前にする。後顧の憂いをたつべく、ガミラスの前線基地を撃破に向かうヤマト。しかし、地上攻撃をしているヤマトを頭上からバラン星の人工太陽が襲う。ドメルはバランの基地そのものを餌にしてヤマトを人工太陽で破壊しようと目論んでいたのだ！必死で方向転換し、波動砲発射のチャンスを得ようとするヤマトだったが…！

バラン星の拠点を失ったドメルは、責任を追及され、死刑を求刑されてしまう。しかし、デスラーはドメルしかヤマトを倒せる者はいないと、軍事法廷の結論を破棄し、ドメルを復帰させる。ドメルは七色星団決戦の場にヤマトへの挑戦状を受け取ったヤマトでは、挑戦を受けるかどうかで意見が分かれるが、沖田は旅の成否をかけて挑戦を受けることを決断する。

七色星団の決戦が始まった。瞬間物資移送機による雷撃機等の波状攻撃にヤマトの戦力は奪われていく。そして、ついにガミラスの必殺兵器ドリルミサイルを波動砲口に打ち込まれ、波動砲を封じられ、艦の奥深くまで破壊が進行していく。だが、真田工場長はアナライザーとともにドリルミサイルの停止に向かい、これに成功。さらに逆回転させて、ドメル艦隊へドリルミサイルを突っ込ませる。

ついにマゼラン星雲に到達したヤマト。イスカンダルのスターシャからの誘導電波も届き、艦内は喜びに包まれる。だが、それも束の間、誘導電波は何者かに妨害され、イスカンダルがあると思われる方向からは、多弾頭ミサイルが撃ち込まれる。やがて、イスカンダルはガミラスと二重惑星をなしており、誘導電波が切れたのも、ミサイルを撃ち込んできたのもガミラスの仕業だとわかる。

ガミラス本星でヤマトは濃硫酸の雨・嵐・波涛に襲われ、艦隊そのものが危険な状況となる。第三艦橋が溶け落ち、圧倒的なガミラスの自然の脅威に愕然となる古代。そんな古代を沖田は艦長室に招き、策を授ける。それは、ガミラスの鉱脈に波動砲を射ち込み、火山活動を誘発させるという作戦であった。ヤマトは溶解の危険を賭して、ガミラスの海に潜る。

ヤマトはガミラスを撃破し、ついにイスカンダルへ到達する。そこにはイスカンダルの女王スターシャがいて、ヤマトを出迎えてくれた。古代は、サーシャの死をスターシャに伝える。これで、イスカンダル人はスターシャひとりになったと聞く。そして、古代はイスカンダルの宮殿で思わぬ人物と再開する。それは、兄・守であった。

ヤマトは艦内で放射能除去装置を組み立てつつ、ついに太陽圏に戻ってきた。しかし、そんなヤマトを追う一隻の波動砲装備のガミラス艦があった。それは、ガミラス本星の決戦で九死に一生を得たデスラーだった。彼はデスラー砲をヤマトに撃つが、間一髪でワープされてしまう。ヤマトを追ってワープするデスラー艦は、ヤマトの側面に衝突し、放射能ガスをヤマト艦内に送り込んでくる。