時は戦国時代。関東管領の屋敷に捕らえられた日暮とわは、管領の家来の宗久から十数年前に起きた妖怪「根の首」退治の顛末を聞かされることになる。山崩れで塚が壊れ、封印されていた妖怪が逃げ出し、何人もの人々が襲われて首だけが持ち去られた……。「根の首」退治を村人から頼まれた犬夜叉と弥勒は、手がかりを探しに壊れた塚を見に行く。根の首を追いかける犬夜叉と弥勒。かごめや珊瑚も戦いに加わり、殺生丸も姿を見せる。

幼い頃、森の火事に巻き込まれ、離ればなれになった双子の少女、とわとせつな。時代樹の時空を越えるトンネルをくぐり抜け、戦国時代から現代にタイムスリップしたとわは、かごめゆかりの日暮家で草太の娘として育てられ、武道に長けた女子中学生に成長した。一方、戦国時代に残された妹のせつなは、妖怪退治屋のお頭となった琥珀の下で妖怪退治を生業にしていた。10年後、せつなが賞金稼ぎの少女もろはと妖怪と共に現代に現れる。

２個の虹色真珠を取り込んだ三つ目上臈に呆気なく折れる菊十文字。だが、せつなのピンチに妖力を発動させたとわは、妖気の刀を自分で造り出して立ち向かう。せつなの協力もあって三つ目上臈は退治できたが、飛頭根に取り憑かれてしまうとわ。そんなとわをせつなは姉だと認めない。戦い合うとわとせつな。飛頭根はとわの妹の芽衣に乗り換える。一方、もろははせつなに幼い頃の記憶が無いのは夢の胡蝶に夢を食われたせいだと見抜く。

せつなの夢と眠りと記憶を取り戻すには夢の胡蝶を捕まえるしかない。戦国時代へ戻る決意をするとわ。草太はそんなとわを快く送り出す。芽衣はとわ、せつな、もろはにみんなで帰ってきてと訴える。芽衣に必ず帰ってくると約束するとわ。もろはは時代樹の力を取り込んだ根の首を欺し、戦国時代へと繋がる通路を開かせる。その通路で御神木の核に辿り着いた３人は、時代樹の精霊と対峙。精霊は古の巫女・桔梗の姿を借りていた。

人や獣の骨を抜き取る妖術を使う怪しい童子・若骨丸は、父妖怪・檮杌を復活させるため骨を集めていた。その退治を引き受けたとわとせつなは、後から合流したもろはと共に赤骨御殿に乗りこむ。もろはに仕える蚤妖怪・冥加によると、檮杌は大陸から渡ってきた妖獣４人の一人だという。彼らを束ねるのは獣王・麒麟丸。その名に驚くとわ達。一方、もろはを父の仇と待ち伏せる若骨丸に対し、もろはが国崩しの紅夜叉となって立ち向かう。

旅人が次々行方不明になる事件が起きる。解決を任されたとわ達は北の山中へ向かうが、途中で化け猫に取り憑かれた村に遭遇。化け猫を追い払って村を救ったとわ達は、逃げた化け猫達を追って古寺に辿り着く。その寺から現れたのは一人の美僧。とわの妹・芽衣が大ファンのアイドル・ジュリアン君そっくりの寿庵だった。その寺には古い言い伝えがあった。百年ほど前、霊力に優れた僧が妖怪を封じ、寺の床下に骸を納めたという。

夢の胡蝶を探すとわは、理玖と名乗る謎の青年と知り合う。陸に上がった海賊だといい、不思議な術を使う理玖に気前よく林檎をご馳走するとわ。そのおいしさに感動した理玖は本物の菊十文字だという刀をとわに残していく。だが、その刀は関東管領家から盗まれた物だった。捕り方に捕まったとわは、関東管領・扇谷柊の屋敷に連れて行かれる。一方、とわを探し管領家に乗り込もうとするせつなともろはの前に、妖怪・フブキが立ち塞がる。

関東管領家から逃げ出した妖怪・夜爪の行方を追うとわ達。夜爪は四凶の一人・窮奇の砦に逃げ込むが、窮奇は虹色真珠を夜爪に貸し「夜叉姫どもの弱みを探れ」と命じる。夜爪が使う夢開きの術で眠りに落ちてしまうとわ、もろは、竹千代。だが、眠れないせつなに術は効かない。夜爪の目論見を見破ったせつなは旋風陣で夢を攪拌する。もろはは竹千代の過去の夢を、竹千代はもろはの過去の夢を、とわはせつなの胡蝶に奪われた夢を見る。

武将の砦を落とした謎の妖怪。その退治を引き受けたもろはに、とわとせつなが合流する。その妖怪・渾沌は四凶の一人。冥王獣を倒して鎧甲を奪い何物も通さぬ鎧を拵えたという。渾沌を父の仇だという冥福に助太刀するとわ達だが、渾沌が使う式神と神剣に苦戦する。渾沌の鎧に斬りかかって妖気を吸い取ろうとするとわ。しかし、鎧に妖気がないためその策が通じない。勝機を探すもろはは、冥福に「アタシの盾になれ」と命じる。

一つの卵から二つの頭を持って生まれ、強い方がもう一つの頭を喰らうという妖怪、禍一族。金禍と銀禍の兄弟妖怪は、長年争いあうもいまだ決着を付けられず、その戦いの余波であちこちに被害を及ぼしていた。退治を頼まれたとわ達だが、兄弟妖怪に取り憑かれたとわとせつなが戦い合い、瞳の虹色真珠を奪われてしまう。金禍と銀禍は、一族の頭領の女禍に虹色真珠を献上しようとするが、女禍は銀禍を攻撃。虹色真珠ごと食おうとする。

人も獣も鳥も喰うという人喰い沼。その沼には何かが潜んでいる。退治に向かったとわとせつなは、沼近くに住む彦丸と千代の兄妹と知り合う。二人の両親も沼の犠牲になっていた。千代達を家まで送り届けたとわ達は、兄妹のおばあさんから泊まっていくよう勧められる。彦丸達から、沼に「毒蛟」という妖怪が棲み着いていることを聞くとわ達。一方、帰ってこない二人を心配していたもろはは、沼近くでとわ達と合流、妖怪退治に加わる。

元は仙人だったが邪心を抱き妖怪に変化した妖怪、二枯仙。四凶の一人の渾沌は、夜叉姫達の始末を二枯仙に命じる。一方、山を枯らす二枯仙の退治を琥珀から頼まれたとわとせつなは、やはり退治を頼まれたというもろはと禿山で合流。待ち伏せていた二枯仙と対峙する。しかし、妖刀の刃を作れないとわは、二枯仙の仙気の毒に苦戦。髪も黒くなり人間になってしまう。それは半妖が妖力を失う「朔」がとわの身に起こったせいだった。

徳の高い僧侶や神主を食う妖怪が現れた。翡翠は、父法師の護衛を琥珀から頼まれる。同行するとわとせつな。翡翠の父、弥勒はかつて何でも吸い込む風穴を右手に持っていた。しかし、奈落を滅して呪いから解放され、今は風穴がなくなっていた。ある妖怪との戦いで無力さを痛感した弥勒は、神通力を得るための千日の修行を開始。すでに二年が経つという。一方、人食い妖怪の饕餮は実は四凶の一人。虹色真珠に導かれ弥勒の前に現れる。

美しい娘、玉乃を掠い、雪山の屋敷に連れ去った山の邪神、焔。次第に嫉妬深い正体を現し、使用人や出入り商人が玉乃に声をかけただけで怒り狂って次々に殺めてしまう。座敷牢に閉じ込められた玉乃は辛くも逃げ出し、雪山で倒れていたところを理玖に助けられた。焔の退治を頼まれたとわ達は雪山に向かうが、炎を操る焔は、とわとせつなの姉妹を見ると驚く。実は二人が離ればなれになった森の火事に焔が関わっていたのだ。

とわとせつな、もろはの父母の殺生丸達や犬夜叉とかごめにいったい何があったのか…語り出す理玖。それは18年前、二代目宝仙鬼が犬夜叉に黒真珠を届けた日から始まった。その4年後、とわとせつなの姉妹が生まれる。しかし、殺生丸は双子を連れ去ると結界に封じて隠してしまう。双子の命を狙う者がいるからだ。半妖を嫌う者の名は是露、麒麟丸の姉だ。麒麟丸を倒すのは人間でもなく妖怪でもない存在だと予言されていた。

もろはにはかつて師匠がいた。その名は凱風。3年前、凱風に命じられて蠱毒の坩堝に入ったもろはは、妖怪達と死闘をする羽目になる。辛くも生き延びて脱出に成功したもろはだが、その蠱毒は、実は妖賭博。命に関わる秘密のある凱風は、その解決の資金を得るため、賭博に手を出していたのだ。屍屋獣兵衛に借金をした凱風は、もろはを売り飛ばし、いずこかへ去っていた。そして、3年ぶりに元師匠の凱風が再びもろはの前に現れる。

砂地に描いた方陣に剣先で線を引く渾沌。とわ達、夜叉姫を葬る策を練っているのだ。理玖はその手助けを申し出る。人食い妖怪の饕餮が出たという噂を理玖から聞いたとわ達は退治に乗り出すが、それは罠だった。饕餮に誘い出されたとわ達は涸れ谷に迷い込む。方術で形成された八陣遁甲の陣に取り込まれるとわ達。渾沌が操る遁甲盤の働きで、もろはが断崖絶壁から抜け出せなくなり、とわとせつなも平原での立ち往生に追い込まれる。

夢の胡蝶と麒麟丸の関わりや虹色真珠のいわれを知る渾沌は、招喚した青鬼にとわとせつなを襲わせる。一方、もろはは虹色真珠を取り込んだ饕餮に苦戦するが、何故か陣が消えた。八陣遁甲の幻惑に対し妖気の流れを嗅ぎ分けろというせつな。とわは妖気の渦を見切って斬る。打撃を与えられた渾沌は、とわがかわした青鬼に頭を食われて果てた。陣が消え、不利を悟って逃げる饕餮。追うとわ達だが、眼前に麒麟丸が出現。殺生丸も現れる。

関東管領家に呼び出された翡翠は、姫の愛矢から「合戦に勝利すれば召し抱えにしてやろう」と持ちかけられる。頭の琥珀の不在中に勝手に引き受けた翡翠はせつなに相談。せつなはとわに内緒で荷担することに。合戦相手は賞金稼ぎの一団で、その中にもろはが入っていたからだ。合戦当日、出がけに口を滑らせるもろは。とわはもろはを心配してせつなを探し始めるが、当のせつなは退治屋達と共に合戦場で賞金稼ぎの一団と対峙していた。

ある谷へ向かうせつな。ついてきたとわは、そこがかつて幼いせつなが暮らしていた里だと教えられる。そこは百鬼蝙蝠と人間の間に生まれた半妖・紫織が結界を張って守り多くの半妖の子供たちを匿っていた隠れ里。せつなはその里でしばらく暮らした後、楓の村で暮らすが、再び隠れ里に戻っていた。だが、ある日、結界を張る半妖が妖力を失うのが蝕の日だと調べをつけた蛾ヶ御前が手下を連れ、半妖の子供たちを食おうと襲撃してくる。

時は鎌倉時代。犬の大将の死を悲しんだ是露は心も涙も妖力も捨てると四魂の玉に願いをかけ、流した涙が強い妖力を秘めた七つの虹色真珠になった。理玖はその真珠を是露のため密かに集めていた。朔の夜、妖力を失い黒髪になったとわは楓から母りんの話を聞く。りんはとわ達を生んだ後、姿を消したという。深夜、夢の胡蝶を見かけたとわは、理玖と再会。そこへ、朔のとわを狙って饕餮が襲撃する。理玖はとわを守ろうとするが…。

麒麟丸を脅かす半妖の娘達を憎む是露は、とわを操り、弥勒が施したせつなの封印を解いてしまう。妖怪の血のたぎりに抗えず暴走するせつなに、とわは妖力を吸い取ろうとするがうまくいかない。もろはは国崩しの紅夜叉となって対抗するが、妖怪化したせつなの強さに苦戦する。弥勒の娘で法力に長けた金烏は、せつなを助けるよう命じられ、弟の翡翠と共に戦場に駆けつける。とわは、せつなの懐に飛び込みその動きを止めようと試みる。

せつなととわは、もろはを雇い、是露退治に乗り出す。あずさのゆみはりを手がかりに是露を見つけ出す三人の前に、理玖が立ち塞がる。理玖が語った「主」と世話になった「アネさん」が、麒麟丸と是露だと知り驚くとわ。一方、その戦場はかつて犬の大将が死んだ地。そこに全ての虹色真珠が揃ったと聞き、憤った是露は真珠の持ち主だと名乗り、増幅した妖力でとわを狙う。止めようとしたせつなは腕の血刀で是露に斬りつける。

戦場に降臨した麒麟丸は、殺生丸の天生牙に姉が行った無礼を詫びると、七つの虹色真珠を彼方へ飛ばしてしまう。弟の態度が許せない是露は麒麟丸に絶縁を言い渡すと、その場を去ってしまう。麒麟丸の腹に剣を突き刺し、是露を追う理玖。殺生丸も是露を追う。同じ頃、天下の名刀「ゆかりのたちきり」が生み出されると言う刀々斎が邪見と共に戦場へ急ぐが…。麒麟丸と対決したとわ達は、圧倒的な力の前に大きな代償を払うことになる。