ウイルス学者のライリーは、車の中に潜んでいた男コールに拉致されかける。コールはリーランド・フロストなる人物の居場所を尋ねるが、ライリーには心当たりがない。彼は、近い将来、人類は新型ウイルスによってほぼ全滅し、自分はウイルス誕生の鍵を握るフロストを始末するために未来から来たと告げる。

リーランド殺害に成功したコールだが未来は変わらない。ウイルス蔓延に関係する組織“12モンキーズ”の手がかりを追って、2015年のJD精神科治療センターに現れたコールはリーランドの娘ジェニファーと接触。極秘の研究室の存在や生存者の話を聞き出すものの、突如現れた青白い男に彼女を連れ去られてしまう。

リーランドの娘ジェニファーと接触するも、青白い男に彼女をさらわれたコール。彼女の語った生き残りの研究員はライリーの知人で、ハイチにいるアンリであった。ハイチに向かったコールはアンリと接触、“ナイトルーム”の正体を聞き出すことに成功するが…

アンリから聞いた“ナイトルーム”の所在を調べるコールとライリー。その最中、未来に呼び戻されたコールは研究所が“ウエスト７”に狙われていることを知る。やがて彼らの襲撃を受けたコールは過去へと送られるが、転送先は襲撃の２日前であった。罠にはまったコールは研究所への侵入方法を漏らしてしまうが、かろうじて“ウエスト７”の撃退に成功する。一方ライリーはナイトルームの場所を特定していた…

ライリーとコールは“ナイトルーム”への侵入に成功するが、既に到着していた青白い男たちに捕まってしまう。しかもリーランドが開発していたウイルスＭ５-10の保管庫の扉も彼らによって開けられてしまう。一方、ラムゼはスプリンターの開発中に犠牲となった前任者たちの資料を見つけ愕然とする。青白い男たちによってウイルスが運び出されようとした瞬間、コールは“ビッグ・バーン”を起動、Ｍ５-10の焼却に成功する。しかし未来は変わらず、ライリーも青白い男にさらわれてしまう。

青白い男に連れ去られたライリー。一方のコールは未来へと呼び戻される。しかし彼の戻った未来では、研究所は“ウエスト７”の手に落ちており、ラムゼがそのリーダーとなっていた。2015年にライリーが殺され、未来が変わったのだ。拉致されたライリーは謎の女に薬物を与えられ、幻覚の中で“目撃者”と呼ばれる男に遭遇する。事態を修正するため2015年へと戻ったコールは、アーロンと協力してライリーを奪還する。未来は元に戻ったが、度重なるタイムトラベルは確実にコールの体を蝕んでいた。

コールとライリーは、偶然見つけた猿の焼き物の写真からギャレット博士へとたどり着き、接触に成功する。実は“12モンキーズ”もまた同じ写真を追っていた。一方アーロンは、トロイ作戦とはウイルス兵器Ｍ５-10を使った元CIA職員ウェクスラーの暗殺計画であることを掴む。作戦を阻止すべくチェチェンへと飛んだコールは、一度はＭ５-10の入りのスーツケースを手にするが、ウェクスラーを匿う男たちに捕まりウイルスは散布されてしまう。コールは無人攻撃機で汚染地域の爆撃を依頼、ウイルスと共に死ぬ覚悟を決めるのだった。

爆撃の衝撃から奇跡的に生き延びたコール。ジョーンズたちはコールを未来へ呼び戻そうとするが、コアが不安定でうまくいかない。ウィートリーとラムゼは部品を調達しに“スピアヘッド”へ向かう。そこにはかつてウイルス撲滅を目指したジョーンズが所属していた研究施設があったが、治療方針の違いから他の研究員とは袂を分かっていた。そのスピアヘッドで、ラムゼはかつての恋人エレナと息子サミュエルと出会い動揺する。そしてチェチェンではコールが脱出に成功するが、そこは2017年だった…

2017年のチェチェンに取り残されたコールは世界の破滅を目にしていた。一方ジョーンズはスプリンター復旧の為にスピアヘッドのコアを奪おうと襲撃を計画していた。ラムゼはスピアヘッドを出るようエレナたちを説得しに行くが、エレナ親子と共にフォスターに捕まってしまう。やがてジョーンズ博士は襲撃を実行、コアを奪うことに成功する。2017年のコールは謎の軍人ローワンに連れられライリーと再会するが、彼女もまたウイルスに感染しコールの腕の中で息を引き取るのだった。

ジョーンズらの方針に反発したラムゼは、スプリンター用の注射を盗み出しエレナたちが暮らすキャンプへと出奔する。2015年に戻ったコールは、ライリーとＭ５-10の行方を追ってピータースの研究所へと向かう。しかしそこに残されていたのは1987年の東京につながるメモだった。ライリーはピータースの行方を突き止めるが、ウイルスは既に“12モンキーズ”の手に渡っていた。その頃、謎の女がアーロンに接触していた。一方、ラムゼの行方を追ってキャンプに来たウィートリーたちが、過ってエレナを射殺してしまう。残された息子の命を守るため、ラムゼは1987年へと向かう。

1987年の東京。リーランドはヤクザからヒマラヤで発見されたという凍結遺体を購入していた。それを阻止すべくコールが現れるが居合わせたラムゼに刺され、ラムゼは刑務所に収監される。服役中のラムゼは謎の女の導かれ、遂に“12モンキーズ”へと迎えられる。彼女はジェニファーやアーロンへも接触し、２人を仲間に引き入れようとする。

2015年にたどりついたコールだったが、スプリンターの影響で瀕死の状態にあった。ライリーは2015年のジョーンズ博士を捜し出し、協力を仰ぐ。博士によれば、この時代のコール少年の血を輸血すればパラドックスが起こり助かるかもしれないという。一方、ライリーを裏切ったアーロンの情報で、青白い男たちが隠れ家を襲撃するが、輸血によるパラドックス爆発によりコールたちは難を逃れる。一方、未来では、ジョーンズ博士の研究所を狙うディーコンと謎の一団があった。

アーロンの裏切りにより、謎の女とマークリッジとの関係が明らかになる。コールとライリーは新CEOとなったジェニファーに会いに行くが、そこでラムゼとラリタン研究所の存在を知る。一方、ジョーンズ博士の研究所はディーコンとゴーストの一団の襲撃を受け、彼らにスプリンターを奪われてしまう。ラムゼたちとと銃撃戦となったコールたちはライリーが重傷、ラムゼが致命傷を負い、ラムゼのアドバイスでライリーを未来のジョーンズの元へ送るのだった。