第2のマシン、サマリタンが、インターネット上で稼働し始め、POIチームを最初のターゲットにする。サマリタンとデシマの捜査から逃れ、これまでの活動を続けるために、チームのメンバーたちは、ルートが作り上げた新しい人物になりすます。だが同時に彼らは、マシンのはじき出すナンバーがサマリタンにすべて察知されるという危険性を知り、がく然とする。

マシンがはじき出す人物の捜索には、もうこれ以上関わりたくないと言っているフィンチ。だが次の対象者が、町を挙げて行われている死ぬか生きるかの謎めいたガラクタ集めゲームに参加している聡明な大学生だとリースから知らされると、にわかにフィンチの食指が動く。だが問題は、サマリタンに知られずにその大学生を助けることができるかどうかだった。

今回の対象者は、プロの“ウィングマン”。女性にどうアプローチしたらよいかが分からない男性にアドバイスし、ガールフレンドを見つける手伝いをするのが仕事だ。ファスコ刑事は、フィンチに要請され、そのウィングマンを守るため“客”を装い彼に近づいていく。

現在、表向きはニューヨーク市警の刑事として働いているリースは、麻薬取引に絡むギャングを捜査しているが、そこに重要人物として、別々に暮らしているティーンエイジャーの兄と小学生の妹の存在が浮かび上がる。そして、マシンがはじき出した新しいナンバーは、彼ら2人を示していた。リースは、はたして子供たちの命を守ることができるのだろうか？

突出した才能を持つ世論調査員のサイモン・リーが、いつものように完璧と思われる選挙予想を打ち出すが、結果は予想から大きく外れる。フィンチは、リーが次の“対象者”であることを知り、同時に起きた２つの出来事に関連性があることを確信する。一方リースは、モレノ警部からある使命を直接言い渡される。

次の対象者は、控えめであまり目立たない会社員。だが、その男を守るために監視を続けていたリースとショウとファスコは、彼が会社を出てから探偵まがいの仕事をしている姿を発見し、とても驚く。彼は“探偵”として活動するうちに非常に危険な陰謀に巻き込まれていく。そんな中、香港にいるフィンチは、表の顔である“教授”として会議に出席しようとしていた。

ショウは、次の対象者を監視するために、素性を隠して国際的な窃盗犯のグループにメンバーとして潜入する。だが、予測不可能な出来事が次々とショウの身に降りかかり、彼女はサマリタンに捜査され正体を暴かれそうになるという最大の危機に陥ってしまう。そんな中、フィンチとルートも、ある作戦を破壊するという非常に危険な任務を遂行していた。

ニューヨーク市警のポリス・アカデミーで、インストラクターとして働くことを志願したリース。彼は、優秀な警官訓練生の一人が不審な行動を取っていることに気づき、その動機を探ろうとしていたが、同時に彼女が今回の対象者だということを知る。そんな中、マルティーヌは、サマリタンから得た情報を武器に、POIチームのメンバーを捕らえようとする。

今回の対象者は、野心的なギャングのリーダー、ドミニクに狙われているイライアス。リースとフィンチは、ドミニクの攻撃を阻止し、イライアスを守ろうとするが、ニューヨークの街で主導権を握ろうとするギャングたちの権力争いに巻き込まれていく。そんな中、サマリタンの新たな脅威への対処方法をめぐり、ルートとショウの意見が分かれ口論になる。

サマリタンが突然、過激な行動を起こし、自身の絶大なパワーを見せつける――。サマリタンは、ニューヨークを48時間完全にコントロールし、市内で起こる犯罪を一掃していくのだった。それによって、リース、ショウ、ルート、ファスコ、そしてフィンチは白日の下にさらされようとする。だが、サマリタンの真の狙いは、マシンの所在地を突き止めることだった。

サマリタンがついに、禁断の領域に足を踏み入れようとする。それは、証券取引所へのサイバー攻撃という恐ろしい作戦を開始すること。サマリタンに立ち向かうＰＯＩチームのメンバーに、選択の余地はない。彼らは、命の危険を冒してでも絶対にサイバー攻撃を阻止しなければならない。さもないと、全世界の経済が大混乱に陥り、破滅してしまうからだ。

サマリタン・チームのリーダー“コントロール”（カムリン・マンハイム）が戻ってくる。彼女はサマリタンが次々とはじき出す政府にとって重要なナンバーを監視しているが、最近、サマリタン・プログラムの意図と手法について疑問を持ち始めていた。そんな中、北東部地方では“自警活動”をしている二人組が町で暴徒化するという不穏なニュースが伝えられる。

行方不明になっているショウを捜すため、リースとルートはニューヨーク州北部の小さな町に向かう。だが二人を待ち受けていたのは、見掛けどおりの牧歌的な町ではなかった。行く手には数々の障害が立ちはだかり、彼らはしばしば窮地に陥る。そんな中、ファスコ刑事は、新たにナンバーがはじき出された対象者を捕らえるため、元ＰＯＩのメンバーと組むことにする。

フィンチは、彼にとってかつてないほど手ごわい任務を、マシンから与えられる。それは、ある殺人事件の裁判で陪審員を務めることだった。事件について審理する中で、フィンチは、陪審員の一人が裁判を自分に都合のよい結果へ導くために何かを企んでいるのではないかと疑い始める。一方リースは、署内のセラピストとしだいに打ち解け、心を開き始めていた。

リースが守ろうとする今回の対象者は、ソフトウエアのプログラマー。ミステリアスなもう一つの人生を歩んでいる女性だということが判明する。だが、彼女の生命に対する脅威がどちらの人生から来ているのかは、まだ突き止められていない。そんな中、以前フィンチがサマリタンから救おうとした若いハッカーのクレアが、フィンチに救いの手を差し伸べる。

今回の対象者は、都会で生きていくための強さと抜け目のなさを兼ね備えた詐欺師の少女ハーパー。彼女は、医療目的のマリフアナを販売する薬局から金を盗もうと企んでいた。だが、その計画は突然立ち消えになり、ハーパーを守ろうとするリースとフィンチの前には、ある疑問が湧き起こる。“一人の人間は、一体どれほど多くの敵を作れるのだろう。”

リースとフィンチが守ろうとする今回の対象者は、精神分析医。彼の診察方法は従来とまったく違って型破りだが、治療を施した患者からの信頼は厚く腕には定評がある。だが、型破りなのは診察方法だけではない。彼が請求する診察料は法外に高かった。

リースは、ある女性の命を守ろうと奔走する。彼女は賞金稼ぎ。賞金のためには、どんなターゲットでも執拗に追跡し、何があっても必ず捕まえようとする。潜在的な脅威がどれほど大きく自分の身に降りかかろうとも、決して諦めようとしない。そんな中、香港で“教授”という表の顔を持つフィンチは、そこで始めた計画を、ついに実行に移そうとしていた。

リースとフィンチが救済しようとする今回の対象者は、ソフトウェアの会社を経営するCEO。コンピューター・ハッカーに攻撃された彼は、自分の秘密をすべて暴露され、人生をズタズタにされる。その後、彼の行動はしだいに常軌を逸し、その度合いはますますエスカレートしていく。彼を守るために奮闘するリースとフィンチを阻むのは、まさにCEO自身だった。

過去の事件に関連した人物のナンバーがはじき出され、リースがその人物を追跡するため奔走する。事件とは、カーター刑事が捜査していたが未解決のままお蔵入りしてしまった殺人事件だ。リースは、カーター刑事をしのび、彼女のためにも自分が責任を持って殺人事件を解決しようと決意する。だがそのためには、危険で個人的な旅をしなければならなかった。

今回の対象者は、ライバル関係にあるギャングのリーダー、イライアスとドミニク。リースとファスコは調査に乗り出すが、彼らの権力争いに巻き込まれ立ち往生してしまう。そんな中、ショウの居場所を示唆する手掛かりが見つかる。だが、それはリースとファスコを陥れる罠かもしれなかった。一方、コントロールは、サマリタン・プログラムの真の意図を探ろうとする。

フィンチとルートがマシン守るため、音信不通のマシンの位置を確認しようと必死に駆け回る。だが、人工知能のライバル、サマリタンが先にマシンの現在地を発見してしまう。一方、マシン同様、音信不通だったリースは、ライバル関係にあるギャングのリーダー、イライアスとドミニクの最終決戦に巻き込まれていた。シーズン･フィナーレ、何も見逃せない。