タフで敏腕な私立探偵ジェシカ・ジョーンズは、ニューヨークのスラム街“ヘルズキッチン”で探偵事務所を営んでいた。ある日、浮気調査を得意とする彼女のもとに、行方不明の娘ホープを捜して欲しいと、オマハからシュロットマン夫妻がやって来る。早速、ニューヨーク大学の学生だったというホープの足跡を辿る彼女だったが、しだいに奇妙な既視感に襲われていく。それは、かつて“洗脳された自分”が取った行動と酷似していたのだ。

殺人を犯したホープを無罪にするため、ジェシカはニューヨーク屈指の弁護士ジェリー・ホガースに弁護を引き受けて欲しいと頼み込む。すると、ジェリーは“洗脳者キルグレイブ”が実在していることを証明するよう条件を出す。そこでジェシカは、1年前に起きたバス事故の再捜査に動き出す。やがて、彼女はキルグレイブの腎臓が事故により半分が破損、半分がクラッシュ症候群になったことを知る。さらに、彼は生き延びるために救命士を…。

キルグレイブの弱点を調査していたジェシカは、手術用の強力な麻酔薬が彼に対抗できる唯一の手段になると気づく。しかし、その麻酔薬は簡単に入手できる物ではなく、彼女は解決策を探していた。そんなある日、ジェシカの唯一の友人トリシュ・ウォーカーが、収監されたホープとラジオの生中継でインタビューを行うという。キルグレイブの存在を信じるトリシュは、生中継中に彼を「本当は無能な男よ」と罵り始め…。

新たな依頼人オードリー・イーストマンが事務所を訪ねて来た。離婚弁護士から紹介されたという彼女は、夫の浮気現場の写真を撮って欲しいという。しかし、ジェシカは先日のホープの件があり、オードリーもキルグレイブに洗脳されて依頼に来たのではないかと疑いの目を向ける。そこで、キルグレイブの支配が最長12時間続くことを知っているジェシカは、オードリーを尾行し、彼が姿を見せなければ、依頼を引き受けることに決める。

隣人のマルコムがキルグレイブに洗脳され、ジェシカの写真を撮っていたことが判明。早速マルコムの尾行を開始したジェシカは、彼が毎日キルグレイブに写真を渡している場所を突き止める。同時にキルグレイブの行動パターンも掴んだ彼女はトリシュに協力を仰ぎ、彼を監禁することを計画。ところが、綿密な計画を立てたにも関わらず、すべてが失敗に終わり、落胆するジェシカ。そんな彼女のもとに、ある日ギルグレイブから連絡が入り…。

ルークがジェシカに探偵として“ある人”を捜して欲しいと依頼に来る。彼は事故死した妻の情報と引き換えに、その人物の行方を捜す必要があるという。ルークの妻の死因を知るジェシカは、この依頼を引き受ければ、自分の過去が明らかになるのではないかと不安を隠せずにいた。だが、断る理由を見つけ出せない彼女は、捜索を始めることに決め…。一方、キルグレイブは、ジェシカが子供の頃に住んでいた家を手に入れようとしていた。

自分のベッドに横たわった隣人ルーベンの死体を発見し、激しく動揺するジェシカ。すぐにキルグレイブの犯行だと気づくが、その惨状に「奴とは戦えない」と肩を落とし、自信を失ってしまう。しかし、ほどなくして冷静さを取り戻した彼女は“宿敵を倒す最大の計画”を思いつく。それは、自らが“一流の変態”になって重警備刑務所に入り、キルグレイブをおびき寄せ、彼が人を洗脳している証拠を監視カメラ映像に残すというものだった。

キルグレイブはジェシカを喜ばせるため、彼女が子供の頃に住んでいた家を買取り、内装の隅々までを当時と同様に作り変えていた。完成の日を迎えた彼は、ジェシカを家に招き、彼女にとって“一番幸せだった場所”を再現したと伝える。そして、今後ジェシカに対しては“マインド・コントロール”の力を使わないと約束。そんなある日、父親が家族を人質に立てこもるという事件が発生。ジェシカは彼の力を使い事件を解決しようとするが…。

ジェシカは計画通りにキルグレイブを密閉室へ閉じ込めることに成功。そこは軍の元取調官が尋問用に作った特別な部屋で、彼の能力が使えない場所だった。ホープの無罪を証明するため、彼の犯行の瞬間を捉えた証拠を見つけ出そうと急ぐジェシカ。そして、キルグレイブの過去を知ることができる映像の検証を始めた彼女は、“ある実験”を行う彼の両親の姿に目を留める。ジェシカは、キルグレイブの両親を捜し出すことが“鍵”だと気づく。

密閉室から脱出したキルグレイブに操られたホガースは、離婚調停中の妻ウェンディに彼の怪我の手当をさせる。すると、いきなりウェンディに「ホガースを1000回切りつけろ」と命じたキルグレイブは…。一方、ある事件をきっかけに、ジェシカにはキルグレイブの洗脳が効かなくなっていることが判明。さらに、キルグレイブの父が、ジェシカの血液があれば1日で完成するという“息子の洗脳を解くウィルス”を開発していることがわかる。

ジェシカはキルグレイブにとどめを刺すため、彼の居場所を捜し回っていた。彼なら実の父も殺しかねないと思った彼女は、病院の霊安室へ向かうが、その時、不運にも車に跳ねられ怪我を負ってしまう。一方、爆弾事故で怪我を負ったシンプソンは体力回復のために戦闘用の“特別な赤い薬”を飲むと極度の興奮状態に陥り、手に負えない状態になっていた。ついには、ジェシカを襲いに行くという彼に、トリシュは“ある危険な賭け”に出る。

キルグレイブは「自分ごとバーを爆破し、ジェシカに目撃させろ」とルークに命じ、彼の店を全焼させた。ジェシカはキルグレイブの支配が解けるまでルークを監視、さらにキルグレイブの動きを知るため、警察無線を傍受して夜を過ごすことに。翌朝、ルークはキルグレイブを殺すまで、行動を共にしたいとジェシカに告げ…。その頃、キルグレイブはジェシカを操る力を復活させようと、父にパワーアップの薬を「完成させろ」と迫っていた。

ルークを撃ってしまったジェシカは急いで病院へ向かうが、彼が“能力者”だとわかると院内は騒然となり、窮地に追い込まれる。すると突然“ある看護士”が救出に現れ、2人はみごと脱出に成功。しかし、ルークの状態は悪化の一途を辿る。一方、ジェシカを再び洗脳させることに異常な執着心を持つキルグレイブは「彼女に無力さを思い知らせてやる」「特別な地獄を味わわせよう」と、さらなる力を得るため父の作った薬をすべて使い…。