徳川家康（内藤剛志）が豊臣政権を打ち破った関ヶ原の戦いから14年――。豊臣方に加勢した武将・真田幸村（安藤政信）は、今もなお高野山麓にある九度山に幽閉。人知れず家臣として仕え続ける孤高の忍・霧隠才蔵（中川大志）ら、真田の勇士たちとともに息を潜める生活を送っていた。 一方、忠義とは無縁、自由気ままな生活を送る一匹狼の忍がいた。その忍とは…抜群の身体能力と忍術を誇りながらも、主君を持たず、盗みを繰り返して生きる猿飛佐助（岩本照）！ 彼はある日、かつて忍術を叩き込んでくれた師匠・白雲斎（唐沢寿明）と、５年ぶりに再会。「力は人のために使え」と諭されるも、真っ向から反発する。 その矢先のことだ。白雲斎のもとに、徳川の忍・服部半蔵（中村獅童）が出現。佐助の運命を大きく揺るがす悲劇が起こってしまう！ そんな中、佐助は白雲斎から託された「九度山へ向かえ」という言葉を胸に、幸村のもとへ。ところがその眼前に、才蔵ら真田の勇士たちが立ちはだかり…!?

天才的な忍術を誇る猿飛佐助（岩本照）と出会った武将・真田幸村（安藤政信）はついに、時の絶対権力者である宿敵・徳川家康（内藤剛志）の首を取るべく、14年幽閉されていた九度山からの脱出を決意。家康に抵抗し続ける豊臣家の拠点・大坂城に向かう手助けをしてほしいと、佐助に頼む。 だが、佐助は誰も信じようとせず、真田の勇士たちが大切にする忠義の心を鼻で笑うような男。仲間として迎えることに、真田の忍・霧隠才蔵（中川大志）や幸村の嫡男・真田大助（城桧吏）は反発する。 そんな中、当初は渋っていた佐助がある条件と引き換えに、幸村たちへの協力を承諾。この14年、幾度となく断念せざるを得なかった《〝鉄壁の九度山〟からの脱出作戦》が、ついに水面下で動き出す！ ところが…作戦決行を前に、不測の事態が続発する。なんと、不審な動きを察知した関所奉行・首藤景明（橋本じゅん）が、幸村の監視を強化することに。さらに、徳川最凶の刺客・柘植清弘（関口メンディー）が、九度山を急襲！ あろうことか、真田の勇士の一人が非業の死を遂げてしまい…。

政権を我が物にする徳川家との戦いに備え――豊臣家の拠点・大坂城では、第二代当主・豊臣秀頼の母である淀殿（栗山千明）が、味方となる武士を集めようと画策。だが、圧倒的な支配を進める徳川家を敵にまわそうとする者は少なく、事は思うように進まない。 一方、かねてより豊臣家への忠義を誓う武将・真田幸村（安藤政信）は、猿飛佐助（岩本照）や霧隠才蔵（中川大志）ら精鋭の忍たちとともに、ついに幽閉先の九度山から脱出。脇目も振らずに大坂城を目指すが、その道中で《橋なき濁流の大河》が彼らの行く手を阻む！ さらにそこへ、彼らを追っていた徳川最凶の刺客・柘植清弘（関口メンディー）までもが、ふたたび姿を現す。そして柘植との激戦の中で、才蔵を助けようと身を乗り出した真田の忍・由利鎌之助（伊原六花）が、重傷を負い、命の危機に直面!? 幸村一行は、絶体絶命のピンチに次々と見舞われることに。 しかし、諦めるのはまだ早い――。佐助は先陣を切って《命懸けの川越え》を決断！ 古参の勇士たちとともに知恵と勇気を振り絞り、いざ実行に移すのだが…!?

猿飛佐助（岩本照）や霧隠才蔵（中川大志）ら十勇士とともに大坂城にたどり着いた武将・真田幸村（安藤政信）は再度、同城を拠点とする豊臣家の実質的支配者・淀殿（栗山千明）に、今こそ出陣して宿敵・徳川勢を討つべきだと進言する。だが、孤立無援の豊臣勢にとっては不利となるにもかかわらず――わが子である当主・豊臣秀頼（城桧吏）の命を守るため、籠城戦を選んだ淀殿の決意は強固。打倒徳川に燃える佐助らは、苛立ちや悔しさを募らせる。そんな中、幸村はふと《徳川に打ち勝つための奇想天外な策》を思い付くのだが…!? 一方、幸村の大坂城入城を受け――豊臣を攻める口実ができた徳川家康（内藤剛志）は、息子・徳川秀忠（佐藤龍我）の軍と合流。徳川軍は瞬く間に20万にまで膨れ上がる。しかも念には念を入れ、呪術を操る忍・忌部山御前（ソニン）を大坂へ派遣。時を同じくして、徳川最強の忍・服部半蔵（中村獅童）はスパイとして暗躍し続けるお国（久間田琳加）に、佐助を殺すよう命じ…！ みるみるうちに旗色が悪くなっていく豊臣勢。そんな折、幸村の嫡男・真田大助（城桧吏・二役）が一念発起！ 十勇士たちに《賭けともいえる大胆な策》を持ちかける――。