若い男にのみ感染し、致死率８０％に及ぶ奇病「赤面疱瘡（あかづらほうそう）」がまん延し、男の数が激減した江戸時代。男子の多くが、種馬としての人生を送っていた。一方、女は労働を担い、将軍職も女へと引き継がれていた。そんな中、貧乏な旗本の息子・水野祐之進（中島裕翔）は、幼なじみ・信（白石聖）との結婚を諦めようと、大奥入りを決意。そこで、８代将軍・徳川吉宗（冨永愛）から最初に声がかかるのだが…。

謎の奇病「赤面疱瘡（あかづらほうそう）」がはやり始めた頃、３代将軍・徳川家光が死亡。家光の乳母である春日局（斉藤由貴）は、将軍の死を隠そうと、実の息子である稲葉正勝にあることを告げる。その６年後、美しき僧・万里小路有功（福士蒼汰）は、継目祝いで訪れた江戸城で、春日局から無理やり還俗を迫られ大奥入りをすることに。有功がそこで出会った将軍・家光（堀田真由）は、なんと少女であった…。

有功（福士蒼汰）は、家光（堀田真由）から贈られた猫に『若紫』と名付ける。若紫の存在で家光と有功の距離は次第に縮まっていく。一方で、有功の部屋子・玉栄は有功のことを良く思わない者たちから嫌がらせを受け始める。有功もまた玉栄の変わった様子が気がかりになっていく。そんな中、有功と家光を繋ぐ若紫を巻き込んだある事件が起こってしまうのであった…。

思いを寄せ合い始めた有功（福士蒼汰）と家光（堀田真由）。しかし有功は春日局（斉藤由貴）からとある宣告を受ける。そして春日局は新しい家光の相手候補・捨蔵を大奥に呼び寄せてしまった。一方、有功から報告を受けた家光は、激しく取り乱すも、しばらくして、家光は捨蔵との子・千代姫を出産。母となった家光は、ある決断を行うのであった…。

嫉妬に苦しむ有功（福士蒼汰）は、家光（堀田真由）にある訴えをする。有功の気持ちを知った家光は、有功にとある役目を授ける。そして、時は流れ―５代・徳川綱吉（仲里依紗）の時代。綱吉は奔放な将軍で、大奥だけにとどまらず城の外でも男をあさるほど。そんな中でも綱吉との間に子を持てずにいた御台が大奥に呼び込んだのは、大奥中がうわさをするほどの美青年・右衛門佐（山本耕史）で…。

綱吉（仲里依紗）は桂昌院（竜雷太）の反対を押し切り、右衛門佐（山本耕史）を側室候補にしようとする。しかし、右衛門佐はとある理由から、綱吉への忠義を示すことのできる役目を懇願する。一方、側用人・柳沢吉保（倉科カナ）と桂昌院は、綱吉が気にかける右衛門佐をなんとか失脚させようと、あらゆる手を尽くし…。そんな折、綱吉の一人娘・松姫に悲劇が襲い、綱吉の人生の歯車が狂い始めていく。

右衛門佐（山本耕史）は、綱吉（仲里依紗）が松姫を失った悲しみを隠し、これまでにないほどの奔放なふるまいをしていたことを知る。それでもなお桂昌院（竜雷太）から世継ぎを生むことを求められ、父の願いに懸命に応えようとする綱吉。江戸市中では赤穂事件や生類憐みの令も手伝って評判が下落し、善政を敷けず世継ぎも作れない自分はなぜ生きているのかと慟哭（どうこく）する彼女を、大奥総取締・右衛門佐は優しく抱きしめる。

時は、８代・徳川吉宗（冨永愛）の時代へ。吉宗は久通（貫地谷しほり）から村瀬（石橋蓮司）の死を知らされる。それと同時に、吉宗が読んでいた『没日録』の続きが紛失。吉宗は村瀬の死と『没日録』の紛失に何か関係があるかもしれないと怪しむ。その一方で、吉宗は苦しむ民のために「上米の制」や「目安箱」などさまざまな政策を打ち出し、いよいよ『赤面疱瘡』の解決へ動きだしていくのであった。

吉宗（冨永愛）は、江戸で発生した『赤面疱瘡』に効くかもしれないと、ある物を試してみるが、敗北に終わる。この一件に責任を感じた水野（中島裕翔）からの訴えで、吉宗は大きな決断を下すことに。それと同時に吉宗を悩ませるのが、長女の家重（三浦透子）。家重は、体を思うように動かせないいらだちから周囲を困らせることが多いのであった。そんな中、新たに家重の小姓となった龍（當真あみ）は将棋であることに気づく。

吉宗（冨永愛）は、大岡忠相（ＭＥＧＵＭＩ）からの手紙と、村瀬（石橋蓮司）の死と同時に行方の分からなくなっていた没日録を受け取る。戻ってきた没日録を読んだ吉宗は、これまで隠されていた衝撃の事実を知ることに。その後、吉宗は将軍の座を家重（三浦透子）に引き継ぎ、後世へと希望を託すのであった…。